Lunes 18 de Noviembre de 2019

INTERACCIONES DE ALOPURINOL
Introducción     

Tras la administración oral, se absorbe un 80-90% de la dosis, alcanzando el pico de concentración a las 2-6 horas de la toma de una dosis usual.

Tanto el alopurinol como el alopurinol sódico son metabolizados por medio de la xantina oxidasa de forma rápida a oxipurinol, que es también activo farmacológicamente. Los parámetros farmacocinéticos son similares tanto cuando se administra por vía oral como parenteral. Otro metabolito significativo, el alopurinol-1-ribósido es probablemente sintetizado por el enzima purina nucleósido fosforilasa.

El oxipurinol puede detectarse en la sangre a los 15 minutos de la administración de alopurinol, alcanzando mas tarde niveles superiores a los de esta sustancia. Su semivida de eliminación es mayor que la del fármaco precursor.

En pacientes con insuficiencia renal el oxipurinol tiende a acumularse, lo que hace necesario ajustar la dosis de alopurinol.

La conversión de alopurinol en oxipurinol no se altera por el tratamiento prolongado[1].

Por su parte, la administración IV del fármaco da lugar a una conversión rápida en oxipurinol, por lo que a las 5 horas de su aplicación, el alopurinol ha desaparecido de la circulación.

El 6% del medicamento se elimina sin modificar por la orina, unas seis horas despues de la toma. El 70% se excreta por la orina como oxipurinol y el resto conjugado como alopurinol-1-ribósido o se elimina inmodificado por las heces.

Transcurridas 24 horas de administrar una dosis, se ha eliminado por la orina al menos el 80% de esta[2].

El alopurinol y su metabolito oxipurinol se eliminan por la leche materna.

El alopurinol antagoniza la inactivación de la 6-mercaptopurina por parte de la xantina oxidasa, lo que bloquea el metabolismo de primer paso de esta sustancia. En caso de toma simultánea de alopurinol con azatioprina o 6-mercaptopurina debe ajustarse la dosis de estas a la cuarta parte o un tercio de la dosis usual. La toma conjunta de alopurinol con estos medicamentos puede elevar hasta un 500% el AUC del inmunosupresor[3][4].

En caso contrario, pueden presentarse signos de sobredosificación de los antineoplásicos, especialmente depresión medular, con neutropenia o pancitopenia[5][6][7]. La reducción de la dosis de estos fármacos reduce pero no elimina el riesgo de toxicidad medular[8][9].

Es posible que sean necesarios ajustes posteriores, en función de la respuesta clínica y los eventuales efectos tóxicos de azatioprina o mercaptopurina. Se ha publicado un caso de pancitopenia consecutivo a la administración conjunta de azatioprina y alopurinol en un paciente con nefropatía diabética e hiperuricemia asociada a lupus eritematoso[10].

Muchas sustancias incrementan los niveles de uratos en la sangre, incluyendo la mayor parte de diuréticos, pirazinamida, diazóxido, alcohol y mecamilamina. La administración conjunta con alopurinol obliga a controlar los niveles plasmáticos de ácido úrico y reajustar la dosis de alopurinol si fuera necesario.

Fenitoína     

Se ha publicado un caso de interacción de alopurinol y fenitoína en un niño con síndrome de Lesch-Nyhan. Los autores consideran que el alopurinol probablemente inhibe el metabolismo de la fenitoína, por lo que es recomendable controlar los niveles del antiepiléptico si se administran conjuntamente[11].

IECA     

Se ha descrito un aumento de reacciones de hipersensibilidad de carácter grave en pacientes que recibían IECA junto con alopurinol[12].

Se ha publicado un caso de fiebre asociada a mialgia y artralgias en un paciente que tomaba a la vez captopril y alopurinol[13]. Otro paciente que tomaba la misma combinación falleció tras sufrir un severo síndrome de Stevens-Johnson[14].

El uso conjunto de ciclofosfamida y alopurinol aumenta la incidencia de depresión de la médula ósea en comparación con el uso de ciclofosfamida sola. Se desconoce el mecanismo por el que se produce esta interacción, pero algunos estudios señalan un aumento de la semivida de eliminación de la ciclofosfamida cuando se administra junto con alopurinol[15].

Se produce un aumento de la incidencia de erupciones cutáneas en pacientes que toman a la vez ampicilina o amoxicilina junto con alopurinol. Un estudio indica que mientras la toma de la penicilina sola produjo un 5,9% de erupciones, en aquellos pacientes que tomaron ademas alopurinol, la incidencia alcanzo el 13,9%[16].

El mecanismo de la interacción no ha sido determinado, aunque algunos expertos consideran que el alopurinol podría producir un aumento de la alergenicidad de la penicilina, aunque otros creen que podría tratarse de una reacción retardada no inmunológica. Diversos expertos consideran conveniente no administrar conjuntamente alopurinol y penicilinas orales.

El alopurinol inhibe el metabolismo del dicumarol. Se ha publicado un estudio en el que la toma conjunta de ambos medicamentos incrementó la semivida de eliminación del dicumarol un 300%, pasando de 51 a 152 horas. Este hecho obliga a controlar estrechamente el INR de aquellos pacientes que toman a la vez ambos medicamentos[17].

Otros estudios no detectaron un aumento sustancial del efecto anticoagulante de la warfarina[18].

Se han reportado dos casos de sobredosis de fenprocumonm en pacientes tratados a largo plazo con este anticoagulante y alopurinol, lo que debe tenerse en cuenta en aquellos pacientes tratados crónicamente con ambos fármacos[19].

Teofilina     

Se han publicado casos de interacción entre alopurinol y teofilina, en algunos casos, asociados al uso concomitante de warfarina. Probablemente a través de un efecto inhibitorio no solo de la xantina oxidasa, sino también del metabolismo oxidativo[20].

A altas dosis, el alopurinol puede retrasar la eliminación de teofilina, siendo recomendable una reducción de la dosis de teofilina de un 20%[21][22].

La administración de una dosis oral de 300 mg de alopurinol cada 12 horas aumenta en un 27% el AUC y la semivida del broncodilatador en un 25%[23], sin que se produzcan cambios significativos en otros parámetros farmacocinéticos.

El alopurinol y sus metabolitos pueden competir con la clorpropamida por el mecanismo de secreción tubular renal, lo que puede dar lugar a una disminución de la eliminación tubular de clorpropamida y, por lo tanto, un aumento de su semivida de eliminación y originar hipoglucemia, en especial, en pacientes con insuficiencia renal previa.

El uso conjunto de clorpropamida con alopurinol puede causar, además, reacciones adversas hepatorrenales., aunque no se ha comprobado un aumento de la incidencia global de estas. Es conveniente administrar estos medicamentos juntos con precaución y controles adecuados. También es recomendable descartar la existencia de insuficiencia renal, ya que tanto el antidiabético como el alopurinol por separado pueden originar dichas reacciones hepatorrenales.

Diuréticos     

Los diuréticos, en especial los tiazídicos y el ácido etacrínico, administrados junto con alopurinol pueden aumentar la concentración de oxipurinol y dar lugar a efectos tóxicos, incluyendo reacciones de hipersensibilidad, mas a menudo en pacientes con disfunción renal. Debe consignarse, no obstante que el alopurinol se ha venido usando junto con los diuréticos tiazídicos para reducir la hiperuricemia de aquellos compuestos.

Una revisión de las observaciones publicadas parece indicar que los pacientes recibían las tiazidas para el tratamiento de la hipertensión arterial y que frecuentemente no se descartó en estos pacientes la existencia de insuficiencia renal consecutiva a nefropatía hipertensiva. En aquellos casos en que la disfunción renal era patente, no se redujo convenientemente la dosis de alopurinol.

El mecanismo de esta interacción no está bien establecido, aunque los datos disponibles sugieren la conveniencia de controlar estrechamente la función renal, incluso si no existe previamente insuficiencia de este órgano, en todos aquellos pacientes que toman conjuntamente tiazídicos y alopurinol. En caso de insuficiencia renal, debe procederse a una reducción prudencial de la dosis de alopurinol.

Estudios realizados en pacientes y voluntarios sanos sin alteración de la funcional renal muestran que, tras la administración conjunta de hidroclorotiazida y alopurinol, se produce un incremento transitorio del ácido úrico y oxipurinol en el plasma del 24 y 30% respectivamente, que revierten en el plazo de unas semanas, lo que muestra que, en ausencia de alteración renal, el efecto de la interacción es de escasa o nula importancia[24][25][26][27].

La furosemida incrementa el nivel plasmático de oxipurinol, el principal metabolito de alopurinol, sin disminuir el nivel de uratos. No se ha determinado con exactitud el mecanismo de esta interacción, pero se piensa que podría deberse a una disminución del efecto hipouricemiante del oxipurinol [28].

Los agentes uricosúricos dan lugar a un aumento de la excreción de oxipurinol, lo que puede adr lugar a una reducción de la inhibición de la xantina oxidasa y, por lo tanto, del efecto terapéuticoa del alopurinol. Pese a este efecto, la acción conjunta de los uricosúricos y alopurinol es aditiva y puede ayudar a reducir el nivel de uratos en la sangre. No debe descartarse la posibilidad de que se produzcan precipitados de oxipurina en el riñón, aunque se trata de una posibilidad remota.

Medicamentos como la benzbromarona, incluso a dosis bajas, pueden alterar la cinética del oxipurinol, reduciendo su concentración plasmática en un 30% y aumentando la excreción renal en un 50%[29]. Otras observaciones parecen indicar que los cambios en la cinética de alopurinol y oxipurinol, si se producen, no alcanzan valores signoficativos[27].

Imatinib     

Se ha publicado un caso de síndrome de Stevens-Johnson causado por la coadministración de imatinib y alopurinol.

Una anciana de 82 años con leucemia mieloide crónica fué tratada con ambas sustancia con buena respuesta clínica inicial durante casi seis semanas. Al subir la dosis de imatinib a 400 mg, la paciente presentó el citado síndrome, que mejoró tras suspender este medicamento.

Aunque es posible que el antileucémico sólo pueda producir el síndrome de Stevens-Johnson, la asociación con alopurinol incrementa considerablemente este riesgo[30].

Ciclosporina     

Algunas observaciones registran una elevación de los niveles de ciclosporina durante el uso concurrente con alopurinol, que puede llegar a ser tóxico. Es recomendable monitorizar los niveles de ciclosporina cuandoo se administren ambos fármacos conjuntamente[31].

Fenofibrato     

Un ensayo en voluntarios sanos sugiere que el fenofibrato, el ácido fenofíbrico y los derivados de estas sustancias aumentan la eliminación renal de xantinas, ácido úrico y oxipurinol, dando como resultado una reducción de los niveles de uratos en sangre. Sin significación clínica, dada la escasa magnitud del efecto final[32].

Pirazinamida     

La interacción de la pirazinamida con alopurinol se basa en la inhibición de la secreción tubular de ácido úrico provocada por el ácido pirazinoico, el principal metabolito de la pirazinamida, lo que conlleva una elevación del nivel de ácido úrico en sangre[33]. Pot su parte, el alopurinol aumenta los niveles de ácido pirazinoico que, como se ha indicado, eleva la concentración del ácido úrico. Es recomendable sustituir el alopurinol por otro fármaco.

El alopurinol prolonga la semivida de eliminación de la aminofenazona, que pasa de 72 a 104 minutos. Es posible que esta interacción tenga alguna relevancia clínica, por lo que deben vigilarse los posibles efectos tóxicos de la aminofenazona(34).

En el caso de la fenilbutazona pueden producirse cambios similares en algunos sujetos, con una prolongación de la semivida de este fármaco igual o superior al 50%. Los autores de esta observación consideran innecesario modificar la posología de estos medicamentos[35].

Antiácidos     

Se puede producir una disminución de la absorción del alopurinol por el uso concurrente de hidróxido de aluminio[36]. Como con otros medicamentos cuya absorción se interfiere por antiácidos, el hidróxido de aluminio debe tomarse con un intervalo suficiente (dos horas después o seis horas antes del alopurinol).

Alucinógenos     

Se han comunicado dos casos de disminución del efecto alucinógeno de psilocibina y LSD por medicamentos que influyen sobre la neurotransmisión mediada por serotonina, como alopurinol y fluoxetina. Sin significación clínica[37].

Información adicional     
Referencias:     

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