Jueves 19 de Setiembre de 2019

INTERACCIONES DE ALPRAZOLAM
Introducción     

Tras la administración oral, el alprazolam es absorbido con facilidad, alcanzando el pico de concentración entre una y dos horas después, siendo proporcional a la dosis administrada. En la mayoría de los casos, el rango del pico de concentración, para dosis usuales del fármaco, oscila entre 8 y 37 ng/mL. Después de una dosis única de 1 mg, el pico de concentración se alcanza a las 0.7-1.8 horas postdosis, con una semivida de eliminación en adultos sanos de 9-16 horas y un aclaramiento de 0.7 a 1.5 ml/min/kg. La biodisponibilidad absoluta oscila entre 80 y 100%. La farmacocinética es independiente de la dosis y no suele variar en posología multidosis.

No hay diferencias apreciables entre sexos, pero la eliminación está reducida en muchas personas de edad avanzada, incluso sin problemas evidentes de salud. Dada su metabolización en el hígado, los pacientes con cirrosis y otras afecciones hepáticas de importancia tienen una eliminación reducida. Probablemente, los pacientes con insuficiencia renal tienen también una eliminación reducida.

La semivida de eliminación en adultos sanos es de 11 horas, mientras que en ancianos sin problemas de salud es de 16 horas. En pacientes con hepatopatía alcohólica la semivida media es de 19 horas, aunque con una notable variabilidad entre individuos. En un estudio sobre obesos, este parámetro la semivida media de eliminación ascendió a casi 22 horas.

El alprazolam, se metaboliza en el hígado humano mediante el isoenzima CYP4503A4, dando lugar a 4-hidroxialprazolam y alfahidroxialprazolam, siendo mas activa farmacológicamente la segunda que la primera de ellas, aunque ambas tienen menor afinidad por los receptores específicos que el alprazolam, apareciendo en el plasma a una concentración inferior al 10% del compuesto original[1].

Depresores del SNC

Las benzodiazepinas, incluyendo alprazolam, pueden potenciar o producir efectos aditivos con otros depresores del SNC, como alcohol, narcóticos, barbitúricos, antihistamínicos o anticonvulsivantes, incrementándose el riesgo de depresión respiratoria y episodios de apnea.

Deben administrarse con suma precaución ambos tipos de fármacos, aunque en el caso del alcohol, es recomendable la abstención de consumirlo. Los pacientes deben ser previamente advertidos de los posibles efectos conjuntos, que pueden llegar a ser muy graves o fatales.

Se han observado episodios de colapso, acompañados a veces de depresión o parada respiratoria en raros casos de pacientes que recibían clozapina junto con una benzodiazepina. Debe tenerse mucha precaución cuando se usa de forma simultánea clozapina con cualquier agente depresor respiratorio, administrando una dosis de clozapina baja y subiendola lentamente. Para algunos especialistas, lo mas aconsejable es suprimir la benzodiazepina una semana antes de la introducción de clozapina.

Inhibidores del CYP3A4

Los inhibidores del isoenzima CYP3A4 pueden aumentar la concentración y los efectos de alprazolam, al inhibir su degradación metabólica.

El ketoconazol y el itraconazol son potentes inhibidores del CYP3A4, por lo que no se recomienda su administración conjunta con alprazolam.

El pico de concentración plasmática del alprazolam alcanza valores dobles de los basales con el uso concurrente de cimetidina, fluvoxamina o nefazodona, con aumentos de hasta el 50% de la Cmax en el caso de propoxifeno y fluoxetina. En todos estos casos es muy recomendable reducir la dosis de alprazolam el 30-50%, según del medicamento de que se trate. En caso contrario, puede aumentar la sedación y el deterioro del rendimiento psicomotor de los pacientes.

Se recomieda precaución cuando se administra el alprazolam junto con fluoxetina, propoxifeno, diltiazem o antibióticos macrólidos, como eritromicina o triacetiloleandomicina.

Diversos estudios clínicos sobre otras benzodiazepinas son sugestivas de posibles interacciones de alprazolam con diltiazem, isoniazida, antibióticos macrólidos como eritromicina y claritromicona, y zumo de pomelo.

Algunos datos experimentales in vitro son sugestivos de interacciones con sertralina y paroxetina, aunque los estudios clínicos llevados a cabo no parecen haber identificado estas. Algunos otros estudios in vitro sugieren también interacciones con ergotamina, ciclosporina, amiodarona, nicardipino y nifedipino. En todos los casos citados, la administración concurrente de alprazolam debe realizarse con precauciones.

Alcohol     

En ensayos clínicos sobre voluntarios sanos, la toma conjunta de alcohol y alprazolam aumentó la alteración del comportamiento[2][3]. Los resultados de estudios in vitro sugieren que el alcohól inhibe el metabolito menos activo de alprazolam, el 4-hidroxialprazolam[4].

El aclaramiento del alprazolam en mujeres que reciben también anticonceptivos está disminuido, con una prolongación de la semivida de eliminación, que pasa de 9,6 horas a 12,4 horas, de acuerdo con estudios en voluntarias sanas. El mecanismo invocado es la inhibición metabólica del alprazolam[5].

Es recomendable administrar con precaución la benzodiazepina en pacientes que reciben anticonceptivos orales[6], teniendo en cuenta, además, que estas pacientes son probablemente mas sensibles a los efectos psicomotores de las dosis ocasionales de benzodiazepinas[7].

Carbamazepina     

La coadministración puede producir una reducción significativa de la concentración plasmática de alprazolam por inducción del CYP3A4. Se ha publicado el caso de un paciente con trastorno bipolar y ataques de pánico en tratamiento con alprazolam al que se instauró tratamiento con carbamazepina, sufriendo un deterioro clínico importante[8].

No se ha observado una interacción similar con fenitoína

Cimetidina     

Según datos de ensayos sobre voluntarios sanos, la cimetidina administrada en concurrencia con alprazolam disminuye significativamente el aclaramiento de este y aumenta la semivida de eliminación, doblando la Cmax del tranquilizante. Es recomendable que durante el uso combinado de cimetidina y alprazolam se haga una reducción sustancial de la dosis del tranquilizante o se aumente el intervalo entre dosis de alprazolam[9][10].

Se ha publicado un caso de galactorrea por la interacción conjunta de alprazolam con estas dos sustancias[11]. El mecanismo mas probable es la hiperprolactinemia inducuda por los tres fármacos.

Digoxina     

Se ha observado un aumento de la concentración de digoxina cuando se administra junto con alprazolam, especialmente en mayores de 65 años. Los pacientes que reciben ambos medicamentos a la vez deben ser monitorizados para detectar signos de posible intoxicación por digoxina.

Un estudio sobre una muestra de 12 pacientes en tratamiento con digoxina (0.25 mg/día), que recibieron 0.5 o 1 mg de alprazolam durante una semana, mostró una elevación significativa del AUC en los pacientes que recibieron las dosis mas elevada del tranquilizante, especialmente en los mayores de 65 años, uno de los cuales mostró signos de toxicidad por digoxina[12].

Otro estudio sobre voluntarios sanos no mostró variaciones de importancia respecto de los controles, excepto una significativa aunque pequeña reducción de la excreción urinaria de digoxina (37.6% vs. 30.9% de la dosis; P < 0.01)[13].

Una paciente de edad avanzada presentó una elevación de la concentración sérica de digoxina cuando se introdujo alprazolam en su tratamiento, lo que produjo signos de toxicidad por el digitálico. Los autores atribuyen el efecto adverso a la reducida eliminación renal de la digoxina[14].

Eritromicina     

Un estudio sobre la interacción con una dosis única de eritromicina, un inhibidor del CYP3A4, parece indicar que los cambios farmacodinámicos son mínimos y no se traducen en variaciones apreciables de los efectos del tranquilizante[15].

Escitalopram     

Este antidepresivo puede dar lugar a raros casos de crisis maníacas. Estos efectos adversos pueden ser mas frecuentes cuando el paciente recibe conjuntamente alprazolam[16].

Fluoxetina     

La coadministración del tranquilizante y fluoxetina disminuye la metabolización del alprazolam, al inhibir el isoenzima CYP3A4, lo que incrementa la Cmax (46%) y la concentración media (30%), disminuye el aclaramiento (21%), incrementa la semivida (17%) y reduce proporcionalmente el rendimiento psicomotor[17][18][19][20].

Fluvoxamina     

Un estudio sobre voluntarios sanos puso de manifiesto que la coadministración de alprazolam y fluvoxamina incrementaba el AUC del alprazolam un 100%, mientras que la Cmax aumentó un 50% y la semivida de eliminación pasó de 20 a 34 horas. Por otra parte, la Cmax y el AUC de fluvoxamina disminuyeron un 25%, hecho que los investigadores atribuyeron a la heterogeneidad de la muestras mas que a un efecto de la administración conjunta[21]. Las pruebas de rendimiento psicomotor mostraron una disminución paralela de los parámetros analizados. Debe señalarse a este respecto la amplia variabilidad de efectos de un paciente a otro, que podría estar relacionada con el isoenzima CYP2C19 [18][22]. Es recomendable reducir la dosis de alprazolam a la mitad cuando se administra conjuntamente con fluvoxamina.

Haloperidol     

Aunque los estudios disponibles indican que el haloperidol puede inhibir el isoenzima CYP3A4, los cambios que induce en las concentraciones plasmáticas del alprazolam son mínimos y carecen de significación clínica[23].

La concentración plasmática en fase estacionaria de estos antidepresivos puede aumentar entre un 20-30%, cuando se administran conjuntamente con alprazolam a dosis de hasta 4 mg/día. No se ha establecido la importancia clínica de esta interacción.

Las interacciones de los inhibidores de proteasas con alprazolam y otras sustancias relacionadas son complejas, paradójicas y dependientes del tiempo de uso, implicando mecanismos diversos[24].

Ritonavir es un potente inhibidor de la hidroxilación de alprazolam. Las dosis bajas de este medicamento dan lugar a una notable prolongación del tiempo de eliminación del alprazolam y un incremento de sus efectos. En los estudios llevados a cabo, ritonavir redujo el aclaramiento de alprazolam al 41% del valor basal, aumentando el tiempo de semivida de eliminación y amplificando los efectos agonistas de la benzodiazepina, como deterioro psicomotor y sedación[25].

Por el contrario, la exposición prolongada a ambos fármacos induce la eliminación del tranquilizante. Esta interacción de doble perfil puede requerir un ajuste de la dosis de alprazolam o incluso su sustitución.

Itraconazol     

Este potente inhibidor del CYP3A4 puede dar lugar a una elevación de la concentración y del AUC del alprazolam, disminuyendo el aclaramiento de la benzodiazepina[26].

Nefazodona     

La administración conjunta de alprazolam y nefazodona incrementa la concentración de la benzodiazepina, así como el tiempo de semivida de eliminación y el AUC al doble por un mecanismo de inhibición del CYP3A4, sin que se modifique la farmacocinética del antidepresivo. No se requiere un ajuste de la dosis de este último medicamento. Sin embargo, es recomendable una reducción inicial de la dosis de alprazolam dado que es previsible un aumento de su concentración y de sus efectos cuando se administran conjuntamente[27][28][29].

Se ha publicado un caso de síndrome de abstinencia por alprazolam al interrumpir el tratamiento con nefazodona, lo que produjo un descenso brusco del nivel de alprazolam, por el reinicio de la actividad del CYP450[30].

1.Ginkgo biloba:

Algunos autores citan posibles interacciones de las preparaciones comerciales de ginkgo biloba con alprazolam, sin aclarar la naturaleza de estas[31].

2.Hipérico:

Los datos de los ensayos clínicos parecen indicar que el hipérico reduce la concentración plasmática y/o aumenta la velocidad de eliminación de alprazolam mediante la inducción enzimática del CYP3A4[32][33]. La coadministración de alprazolam e hipérico aumenta al doble el aclaramiento del tranquilizante y reduce a la mitad el AUC de esta sustancia[34]. Estudios recientes indican que el grado de inducción enzimática está relacionado con el contenido en hiperforina del preparado de hipérico utilizado. Aquellos productos que no alcanzan una cantidad sustancial de este componente (<1%) no han demostrado inducir el CYP3A4 de forma relevante[35][36][37].

3.Valeriana:

La valeriana puede producir un modesto incremento de la Cmax, aunque es improbable que esto se traduzca en un efecto clínico significativo[38].

4.Kava:

Kava(Piper methysticum), una planta poco usada debido a su toxicidad, también puede interactuar con alprazolam[32/20]. Esta planta incrementa los periodos 'off' en pacientes con enfermedad de Parkinson que reciben levodopa y puede inducir un estado semicomatoso cuando se administra junto con alprazolam[39][40].

Propoxifeno     

La coadministración de propoxifeno disminuye la Cmax el 6%, disminuye el aclaramiento un 38% e incrementa la semivida de eliminación un 58%[41].

Tabaco     

El consumo de tabaco puede inducir una eliminación acelerada de benzodiazepinas, incluyendo alprazolam, aunque su significación clínica es, por lo general, irrelevante[42].

Teofilina     

Los pacientes que reciben teofilina junto con alprazolam tienen niveles de esta sustancia significativamente mas bajos que los que toman solo alprazolam, probablemente debido a la inducción enzimática del CYP4503A4[43]

Warfarina     

A dosis de hasta 1.5 mg/día el alprazolam no alteró el INR ni los niveles plasmáticos del anticoagulante en voluntarios sanos.

Información adicional     
Referencias:     

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