Jueves 24 de Enero de 2019

INTERACCIONES DE ATENOLOL
Introducción     

Una vez administrado, el betabloqueante atenolol se absorbe de manera incompleta, alcanzando una biodisponibilidad de alrededor del 50%. Sólo un 5% se metaboliza en el hígado, mientras que la mayor parte de la sustancia absorbida se elimina inmodificada a través de la orina. Esto explica la escasez de interacciones farmacocinéticas de este betaabloqueante. El 3% del medicamento se encuentra unido a las proteínas plasmáticas. Sólo un 1-12% del medicamento puede ser extraído mediante diálisis[1].

La semivida de eliminación se calcula en 6-9 horas. En pacientes con alteración de la función renal puede llegar a ascender a 36 horas. La prolongación de la semivida del betabloqueante exige un ajuste de la dosis. En pacientes de edad avanzada la semivida es significativamente mayor que en pacientes mas jóvenes (8.8+/-0,9 h vs 5.8+/-1.1 h; p<0.01)[2].

No existe una correlación entre el nivel plasmático del betabloqueante y el efecto hipotensor.

Hipotensores     

RESERPINA/GUANETIDINA

Los pacientes que reciben fármacos que producen depleción de los depósitos de catecolaminas, como reserpina o guanetidina, deben ser controlados estrechamente, ya que el bloqueo betaadrenérgico del atenolol puede producir una excesiva reducción de la actividad del sistema simpático, por lo que puede producirse hipotensión, bradicardia o incluso síncope. Los pacientes deben ser vigilados estrechamente si se administran estos hipotensores junto con betabloqueantes.

El atenolol también puede tener un efecto aditivo de otros hipotensores, como hidralazina o metildopa.

CALCIOANTAGONISTAS

El uso combinado de betabloqueantes y calcioantagonstas con efecto inotrópico negativo puede prolongar el tiempo de conducción sinoauricular o auriculoventricular, en especial, en pacientes con disfunción ventricular, anomalías de la conducción o disminución del gasto cardiaco, lo que puede dar lugar a hipotensión severa, bradicardia e insuficiencia cardiaca. En el caso de las dihidropiridinas, aumenta el riesgo de hipotensión e insuficiencia cardiaca en pacientes con insuficiencia latente.

La coadministración crónica de verapamilo con atenolol oral dio lugar a un aumento variable en las concentraciones plasmáticas en fase estacionaria de atenolol en un grupo de 10 pacientes en terapia crónica de mantenimiento. El posible mecanismo de esta interacción puede residir en la disminución del aclaramiento renal de atenolol, lo que se pudo observar en, al menos, dos de los 10 pacientes estudiados[3].

Se ha publicado un caso de parada sinusal con bradicardia severa a causa del uso combinado de atenolol y verapamilo en un paciente con hipertensión y angor. La complicación se presentó con dosis bajas de ambas sustancias y sin anomalías electrofisiológicas previas[4].

Los calcioantagonistas tienen, además, un efecto aditivo respecto del atenolol. La administración concurrente de nifedipino y atenolol causó una caida de las presiones sistólica y diastólica significativamente mas pronunciada que cuando ambos medicamentos se administraron por separado, según datos de un estudio en voluntarios normotensos[5].

Su uso conjunto exige precaución y control de la respuesta del paciente. No se han detectado interacciones farmacocinéticas entre nifedipino y atenolol[6].

La coadministración de atenolol y nisoldipino produce un aumento de la Cmax de atenolol y una disminución de la presión arterial, lo que obliga a controlarla [ Elliott HL et al. The interactions between nisoldipine and two beta-adrenoceptor antagonists--atenolol and propranolol. Br J Clin Pharmacol. 1991 Sep;32(3):379-85].

CLONIDINA

El atenolol aumenta el efecto antihipertensivo de la clonidina, lo que no sucede con otros betabloqueantes, como propanolol[7]. Los betabloqueantes pueden exacerbar la hipertensión de rebote que puede presentarse tras la suspensión de la clonidina. Si se administran conjuntamente los dos fármacos, el betabloqueante debe suspenderse varios días antes de la retirada gradual de la clonidina. Esta se debe interrumpir al menos 3 días antes que el betabloqueante.

PRAZOSINA

Aumento del efecto reductor de la presión arterial de la dosis inicial de prazosina administrada junto con betabloqueantes. Estudios realizados con alprenolol así parecen indicarlo. Los autores de la observación recomiendan utilizar una dosis inicial de prazosina mas baja, tomada a la hora de ir a dormir, para reducir las manifestaciones del ortostatismo[8].

ANTIDIABÉTICOS     

El tratamiento con betabloqueantes como metoprolol y atenolol se asoció en ensayos clínicos con una disminución de la sensibilidad a la insulina y un aumento de los valores en ayunas de insulina y glucosa en sangre[9].

ANTIPIRINA     

Un estudio sobre el efecto de atenolol, propanolol y metoprolol sobre la eliminación de antipirina y fenitoína en 32 jóvenes voluntarios, puso de manifiesto una disminución del 20% del aclaramiento de la antipirina con las dos primeras sustancias, sin modificar los parámetros farmacocinéticos de la fenitoína[10].

ANTIARRÍTMICOS     

Los antiarrítmicos pueden potenciar la acción del betabloqueante sobre la conducción auriculoventricular e inducir un efecto inotrópico negativo.

La disopiramida es un antiarrítmico del tipo I que posee efectos inotrópico y cronotrópico negativos. Este medicamento se ha asociado con bradicardia intensa, asistolia e insuficiencia cardiaca cuando se administra junto con beta bloqueantes.

Un ensayo en seis pacientes y tres voluntarios sanos ha revelado que la administración concurrente de atenolol y disopiramida disminuye el aclaramiento del antiarrítmico de forma significativa (p<0.02), sin producir cambios en otros parámetros farmacocinéticos. La disminución de la eliminación de disopiramida contribuye a esta interacción farmacodinámica[11].

La amiodarona, otro agente antiarrítmico con efecto cronotrópico negativo tiene efectos aditivos cuando se administra junto con betabloqueantes.

AINE/IPGS     

El uso concurrente de inhibidores de la prostaglandin sintetasa (IPGS), como indometacina, con atenolol u otros betabloqueantes puede reducir el efecto antihipertensivo de estos. Los datos referentes al ácido acetil salicílico no parecen sugerir interacciones significativas con el atenolol en pacientes con infarto agudo de miocardio.

Esta interacción ha sido examinada en un ensayo sobre 11 volunarios sanos. En estos sujetos, la indometacina eleva ligeramente la presión arterial después de una semana de tratamiento concurrente, lo que antagoniza la acción del atenolol. No obstante se considera que el efecto aumentador de la presión arterial del antiinflamatorio es el mismo con o sin utilización combinada de atenolol. Los autores del estudio consideran que este efecto se debe a la reducción de las prostaglandinas vasodilatadoras (PGE-2 y prostaciclina)[12].

AMPICILINA     

Tras la administración de una dosis única de 100 mg de atenolol, junto con 1 gramo de ampicilina, se redujo la biodisponibilidad del atenolol hasta el 36%, en comparación con el 60% cuando el betabloqueante se administra solo. Durante el tratamiento con ambas sustancias de forma prolongada, la biodisponibilidad de atenolol cae hasta el 24%(p<0.01). El pico de concentración pasa desde 511 +/- 59 ng/ml en monoterapia a 344 +/- 33 ng/ml con el uso concurrente de ampicilina. También se reducen el AUC, la concentración en fase estacionaria y la eliminación urinaria[13].

ANTIÁCIDOS/CALCIO     

En contraste con lo que indicaban los estudios iniciales, que parecían apuntar a una disminución de la biodisponibilidad de betabloqueantes por inhibición de su absorción debida a los antiácidos, los estudios posteriores no lo confirman, observándose por el contrario un aumento del Cmax y Auc en el caso del metoprolol[14]. No obstante, se ha podido observar una disminución del AUC y Cmax del atenolol. En ambos casos no se afecta la biodisponibilidad. La propantelina prolonga la duración de la fase de absorción del atenolol y el Tmax pasa de 2.1 a 4.5 horas, aumentando el AUC en un 36%. Los autores de esta observación concluyen que el efecto negativo del antiácido sobre la absorción del atenolol está causada por una disminución in vivo de la tasa de disolución del atenolol por incremento del pH[15].

Un ensayo sobre voluntarios sanos concluye que el hidróxido de aliuminio produce una disminución no signficativa del pico de concentración y del AUC del 20% (p>0,05). Las sales de calcio influyen mas acusadamente sobre el atenolol, con una caída del pico de concentración superior al 50% (p<0.001), descendiendo el AUC desde 5818 a 3935 ng ml-1 h (P< 0.01) y aumentando la semivida de eliminación del atenolol hasta una media de 11 horas, en comparación con 6.2 horas cuando se administra solo.

La prolongación del t1/2 inducida por el uso concurrente de calcio produce una acumulación del atenolol a largo plazo, aunque en estos periodos no parecen observarse cambios farmacodinámicos de relevancia[16].

DIGITAL     

Los glucósidos digitálicos pueden aumentar la bradicardia producida por los betabloqueantes. Ambos tipos de medicamentos reducen la conducción auriculoventricular. Estos pacientes deben ser controlados estrechamente.

ANESTÉSICOS/ANTICOLINESTERASAS     

Los anestésicos pueden producir hipotensión con taquicardia refleja de carácter compensatorio. Dado que los betabloqueantes inhiben la taquicardia refleja, el efecto hipotensor de los anestésicos aumenta. En caso de que sea necesaria la administración conjunta de ambos tipos de medicamento, es preferible recurrir al anestésico con el menor efecto inotrópico negativo posible.

Se han publicado casos de bradicardia prolongada e hipotensión después de la administración de neostigmina en pacientes que recibían atenolol. Una mujer de 78 años de edad ingresó en el hospital para ser intervenida de cadera, siendo tratada con atenolol a causa de hipertensión arterial. Una vez finalizada la anestesia, se administró atrropina junto con neostigmina para revertir la relajación muscular, presentando bradicardia e hipotensión, que requirieron adrenalina e isoprenalina[17][18].

Los bloqueadores neuromusculares pueden tener un efecto aditivo con betabloqueantes orales (atenolol) o en solución oftálmica (timolol).

ZUMOS DE FRUTAS     

Se ha descrito la disminución de la biodisponibilidad oral de ciertos medicamentos a través de la inhibición del transporte a través del tubo digestivo por medio del OATP1A2. La naringina de los cítricos y posiblemente otros flavonoides intervienen en este fenómeno.

En el caso del atenolol el zumo de naranja administrado conjuntamente disminuye el pico de concentración del betabloqueante en un 49 % (rango: 16-59%, P<0.01), mientras que el AUC lo hace en un 40% (rango: 25-55%, P<0.01)[19][20]. Esta interacción puede tener importancia clínica. Puede evitarse tomando el medicamento con un intervlo de 4 horas respecto del zumo.

TALIDOMIDA     

Se ha publicado un caso de síncope y bradicardia sinusal intensa por el uso concurrente de talidomida y atenolol en un varón de 76 años con mieloma múltiple.

La frecuencia cardiaca del paciente, en tratamiento crónico con atenolol, antes de la administración de talidomida, era de 70 latidos/minuto. Después de un mes de tratamiento conjunto el ritmo cardiaco descendió hasta 30 latidos/m[21]. Tanto el atenolol como la talidomida causan bradicardia por separado. En este caso, el uso conjunto produjo un aumento de este efecto. Los autores de la comunicación recomiendan tener en cuenta este posible efecto cuando se administra talidomida junto con algún fármaco susceptible de originar bradicardia.

BRONCODILATADORES BETAAGONISTAS     

Disminución del efecto del broncodilatador por la toma simultánea de un betabloqueante (posible efecto de grupo). No administrar conjuntamente.

EJERCICIO FÍSICO     

Un estudio sobre la influencia del ejercicio sobre diversos medicamentos de uso habitual, detecta un incremento de la concentración plasmática del atenolol y propanolol tras la práctica de ejercicio físico. Se desconoce la importancia clínica de esta interacción[22]. Debe tenerse en consideración en pacientes que practican una actividad física intensa.

LACTULOSA     

Los pacientes que recibieron atenolol junto con lactulosa presentaron una absorción del betabloqueante dos o tres veces inferior n comparación con la exposición a otras soluciones testigo como sulfasalazina[23].

MISCELÁNEA     

Los pacientes en tratamiento con betabloqueante y antecedentes de reacciones anafilácticas a una serie de alergenos, pueden tener reacciones mas severas tras la exposición repetida, ya sea accidental o con finalidad diagnóstica o terapéutica. Estos pacientes pueden no responder a las dosis habituales de epinefrina[24].

Información adicional     
Referencias:     

1: Kirch W, Görg KG. Clinical pharmacokinetics of atenolol--a review. Eur J Drug Metab Pharmacokinet. 1982;7(2):81-91.
2: Scott M, Castleden CM, Adam HK, Smith RP, Fitzsimons TJ. The effect of ageing on the disposition of nifedipine and atenolol. Br J Clin Pharmacol. 1988 Mar;25(3):289-96.
3: Keech AC, Harper RW, Harrison PM, Pitt A, McLean AJ. Extent and pharmacokinetic mechanisms of oral atenolol-verapamil interaction in man. Eur J Clin Pharmacol. 1988;35(4):363-6.
4: Misra M, Thakur R, Bhandari K. Sinus arrest caused by atenolol-verapamil combination. Clin Cardiol. 1987 Jun;10(6):365-7.
5: Rosenkranz B, Ledermann H, Frölich JC. Interaction between nifedipine and atenolol: pharmacokinetics and pharmacodynamics in normotensive volunteers. J Cardiovasc Pharmacol. 1986 Sep-Oct;8(5):943-9.
6: Kendall MJ, Jack DB, Laugher SJ, Lobo J, Rolf Smith S. Lack of a pharmacokinetic interaction between nifedipine and the beta-adrenoceptor blockers metoprolol and atenolol. Br J Clin Pharmacol. 1984 Sep;18(3):331-5.
7: Lilja M, Jounela AJ, Juustila H, Mattila MJ. Interaction of clonidine and beta-blockers. Acta Med Scand. 1980;207(3):173-6.
8: Seideman P, Grahnén A, Haglund K, Lindström B, Von Bahr C. Prazosin first dose phenomenon during combined treatment with a beta-adrenoceptor blocker in hypertensive patients. Br J Clin Pharmacol. 1982 Jun;13(6):865-70.
9: Lithell HO, Pollare T, Berne C. Insulin sensitivity in newly detected hypertensive patients: influence of captopril and other antihypertensive agents on insulin sensitivity and related biological parameters. J Cardiovasc Pharmacol. 1990;15 Suppl 5:S46-52.
10: Perrild H, Kayser L, Poulsen HE, Skovsted L, Jørgensen B, Hansen JM. Differential effect of continuous administration of beta-adrenoceptor antagonists on antipyrine and phenytoin clearance. Br J Clin Pharmacol. 1989 Nov;28(5):551-4.
11: Bonde J, Bødtker S, Angelo HR, Svendsen TL, Kampmann JP. Atenolol inhibits the elimination of disopyramide. Eur J Clin Pharmacol. 1985;28(1):41-3.
12: Ylitalo P, Pitkäjärvi T, Pyykönen ML, Nurmi AK, Seppälä E, Vapaatalo H. Inhibition of prostaglandin synthesis by indomethacin interacts with the antihypertensive effect of atenolol. Clin Pharmacol Ther. 1985 Oct;38(4):443-9.
13: Schäfer-Korting M, Kirch W, Axthelm T, Köhler H, Mutschler E. Atenolol interaction with aspirin, allopurinol, and ampicillin. Clin Pharmacol Ther. 1983 Mar;33(3):283-8.
14: Gugler R, Allgayer H. Effects of antacids on the clinical pharmacokinetics of drugs. An update. Clin Pharmacokinet. 1990 Mar;18(3):210-9.
15: Regårdh CG, Lundborg P, Persson BA. The effect of antacid, metoclopramide, and propantheline on the bioavailability of metoprolol and atenolol. Biopharm Drug Dispos. 1981 Jan-Mar;2(1):79-87.
16: Kirch W, Schäfer-Korting M, Axthelm T, Köhler H, Mutschler E. Interaction of atenolol with furosemide and calcium and aluminum salts. Clin Pharmacol Ther. 1981 Oct;30(4):429-35.
17: Eldor J, Hoffmann B, Davidson JT. Prolonged bradycardia and Hypotension after neostigmine administration in a patient receiving atenolol. Anaesthesia. 1988 Sep;43(9):797-8.
18: Shankar KB, Moseley H, Kumar A. Prolonged bradycardia and hypotension after neostigmine administration in a patient receiving atenolol. Anaesthesia. 1988 Sep;43(9):797-8.
19: Bailey DG. Fruit juice inhibition of uptake transport: a new type of food-drug interaction. Br J Clin Pharmacol. 2010 Nov;70(5):645-55.
20: Lilja JJ, Raaska K, Neuvonen PJ. Effects of orange juice on the pharmacokinetics of atenolol. Eur J Clin Pharmacol. 2005 Jul;61(5-6):337-40.
21: Yamaguchi T. Syncope and sinus bradycardia from combined use of thalidomide and beta-blocker. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2008 Oct;17(10):1033-5.
22: Lenz TL, Lenz NJ, Faulkner MA. Potential interactions between exercise and drug therapy. Sports Med. 2004;34(5):293-306.
23: Riley SA, Kim M, Sutcliffe F, Kapas M, Rowland M, Turnberg LA. Effects of a non-absorbable osmotic load on drug absorption in healthy volunteers. Br J Clin Pharmacol. 1992 Jul;34(1):40-6.
24: Lang DM(1), Alpern MB, Visintainer PF, Smith ST. Increased risk for anaphylactoid reaction from contrast media in patients on beta-adrenergic blockers or with asthma. Ann Intern Med. 1991 Aug 15;115(4):270-6.

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