Jueves 28 de Marzo de 2024

INTERACCIONES DE DIAZEPAM
Introducción     

El diazepam es convertido por medio de los isoenzimas CYP4503A4 y el CYP2C19 en su metabolito activo N-desmetildiazepam, que a su vez es hidroxilado por el isoenzima CYP3A4 a temazepam, que también tiene actividad farmacológica. Estos metabolitos son convertidos en oxazepam, una sustancia que tiene actividad biológica semejante a las anteriores. Estas dos últimas sustancias son eliminadas finalmente mediante conjugación con el ácido glucurónico.

Tanto el diazepam como sus metabolitos se unen en una alta proporción(98%) a las proteínas plasmáticas. El diazepam y las sustancias que derivan de él (desmetildiazepam, oxacepam y temazepam) difunden con facilidad a través de las barreras placentaria y hematoencefálica, excretándose además en la leche de mujer, donde alcanza una concentración equivalente a una décima parte de la plasmática.

Después de su administración oral, se absorbe mas del 90% de la dosis proporcionada. El tiempo promedio que tarda en alcanzarse el pico de concentración es de 60-90 minutos (rango 15-150 minutos). La absorción disminuye y se retrasa si se toma junto con una comida moderadamente grasa. En presencia de comida, el intervalo hasta el inicio de la acción se retrasa, pasando de 15 a 45 minutos, en comparación al ayuno, aumentando también el tiempo que tarda en alcanzarse el pico de concentración, que pasa de un promedio de 75 minutos en ayunas al doble cuando hay presencia de comida en el estómago. En conjunto, se produce una disminución de la Cmax y del AUC del 20% y 27% respectivamente.

El diazepam y las sustancias derivadas de él se eliminan, una vez metabolizados, por la orina conjugados con ácido glucurónico. El proceso de envejecimiento se asocia con una prolongación de la semivida y una reducción del aclaramiento[1]. La duración de la semivida se incrementa en una hora por cada año que cumpla el paciente partiendo de 20 horas a los 20 años de edad.

Inhibidores e inductores del CYP4503A4 y CYP2C19

Pueden producirse interacciones de importancia clínica entre el diazepam y sustancias inhibidoras del sistema CYP450, en especial de los isoenzimas 3A4 y 2C19. Los datos disponibles indican que estos inhibidores influyen de manera acusada sobre la degradación y eliminacion del diazepam, dando lugar a un aumento y prolongación de la sedación y posiblemente de los efectos adversos.

Ademas de la cimetidina, se incluyen en este apartado los macrólidos, calcioantagonistas, antifúngicos imidazólicos, zumo de pomelo, fluvoxamina, fluoxetina y omeprazol. Entre los inductores, la rifampicina y los anticonvulsivantes pueden reducir los efectos terapéuticos del diazepam. Es recomendable evitar su administración simultánea con diazepam y, si resulta obligado hacerlo, debe ajustarse la dosis de diazepam[2].

Agentes de acción sobre el sistema nervioso central

La combinación de diazepam con otros agentes de acción central debe hacerse valorando la farmacología de las distintas sustancias, particularmente con aquellos que pueden potenciar o ser potenciados por la benzodiazepina, como fenotiazinas, antipsicóticos, ansiolíticos-sedantes, hipnóticos, anticonvulsivantes, analgésicos narcóticos, anestésicos, antihistamínicos sedantes, barbitúricos, IMAO y otros antidepresivos.

Aminofilina     

Los datos disponibles indican que los pacientes que reciben aminofilina muestran una mas rápida reversión del estado de sedación que los controles. Según algunos autores, es probable que la aminofilina antagonice la sedación producida por diazepam bloqueando los receptores de adenosina[3].

Amitriptilina     

La interacción entre este antidepresivo y diazepam es de tipo farmacodinámico. La amitriptilina sola altera todos los parámetros en la batería de pruebas de rendimiento psicomotor realizadas. La asociación con diazepam altera mas allá de un mero efecto aditivo los resultados de dichas pruebas[4][5].

Ácido valproico

Los resultados de las pruebas farmacocinéticas disponibles sugieren que el ácido valproico desplaza al diazepam de su unión a las proteínas plasmáticas e inhibe su metabolismo[6]. Sin significado clínico de importancia.

Fenitoína

Un varón de 44 años acudió al hospital con cefaleas, nistagmo, diplopia y ataxia, Se trataba de un paciente que recibía el anticonvulsivante crónicamente y de forma estable durante los últimos cinco meses. El nivel de fenitoína medido dos semanas antes de su ingreso fue de 8 mcg/ml.

Dos días antes de su ingreso recibió amoxicilina y diazepam. La concentración sérica de fenitoína a su ingreso ascendió a 37 mcg/mL. La interrupción de estos dos medicamentos resolvió los síntomas, que se atribuyeron a la interacción entre fenitoína y diazepam.

La información disponible en la literatura científica es controvertida, habiéndose documentado tanto ascenso como disminución del nivel de fenitoína cuando se administra conjuntamente con diazepam. La fenitoína es un conocido inductor de diversos isoenzimas del CYP450 (CYP2C, CYP2D y CYP3A). No obstante, el antiepiléptico se metaboliza por medio de los isoenzimas CYP2C9 y CYP2C19.

Como se ha indicado mas arriba, el diazepam es ampliamente metabolizado por el CYP2C19, lo que puede influir en la eliminación de la fenitoína, compitiendo para su degradación Aquellas sustancias que, sin ser inductoras ni inhibidoras, pueden convertirse en un sustrato alternativo para el isoenzima, pueden dar lugar a interacciones poco o mal conocidas[7][8]. Se han comunicado también casos de intoxicación por fenitoína administrada por vía IV[9].

El efecto de las benzopiazepinas tomadas a la vez que los anticonceptivos orales depende del metabolismo de cada tranquilizante. Aquellos fármacos que se procesan por metabolismo oxidativo sufren una reducción del aclaramiento, como sucede con diazepam y otras benzodiazepinas[10][11]. Los efectos del tratamiento conjunto son, por lo general, de escasa importancia.

Fluoxetina

La fluoxetina y su metabolito norfluoxetina se eliminan mediante metabolismo oxidativo a través del CYP450, pudiendo inhibir a su vez en distinto grado el metabolismo de otros medicamentos, incluyendo diazepam.

Un paciente anciano recibió fluoxetina, diazepam y warfarina, presentando una elevación acentuada del INR, falleciendo de una hemorragia cerebral. El paciente sufrió también un cuadro de delirio, secundario a la inhibición metabólica y elevación de nivel del diazepam. En pacientes de edad avanzada que reciben fluoxetina es preferible utilizar lorazepam u oxazepam, que se eliminan por conjugación[12].

Los datos de los ensayos clínicos en voluntarios sanos no muestran efectos sobre la respuesta psicomotriz al diazepam, aunque sí se incrementan el AUC y la semivida, mientras que disminuye su aclaramiento , lo que es indicativo de la inhibición del metabolismo del diazepam por parte de la fluoxetina. La reducción de la formación de desmetildiazepam también es sugestiva de esta interacción. La repercusión clínica de esta interacción es mínima, dado que no modifica la respuesta psicomotriz. No parece necesario modificar las dosis de ninguno de estos fármacos[13].

Fluvoxamina

Como otros antidepresivos ISRS, la fluvoxamina puede modificar la eliminación del diazepam. Su repercusión es mínima y no suele requerir reajuste de dosis[14].

Sertralina

Un ensayo en voluntarios sanos registró una disminución del aclaramiento del diazepam en el grupo tratado con sertralina, aunque las diferencias con el grupo placebo no alcanzaron significación estadística. Este resultado podría ser indicativo de que la sertralina y la desmetilsertralina no ejercerían un efecto inhibidor significativo sobre los isoenzimas responsables del metabolismo del diazepam[15].

Venlafaxina

La interacción entre el diazepam y la venlafaxina es mínima y casi sin repercusión clínica. El antidepresivo inhibe sólo ligeramente el metabolismo del diazepam. En condiciones habituales no requiere reajuste de dosis[16].

Bupivacaína

El diazepam eleva el nivel sérico de la bupivacaína, por lo que es preferible recurrir a otro medicamento para la premedicación[17].

Gallamina

Estudios preliminares indican que el diazepam aumenta la duración de la acción de la gallamina y disminuye la duración de la actividad de la succinilcolina.

Ketamina

Las dosis necesarias de ketamina para la anestesia se reducen significativamente con la administración simultánea de diazepam, pasando de 4.51 mg/kg a 3.55 mg/kg (p < 0.001). El efecto simpaticomimético de la ketamina disminuye significativamente por el diazepam. La frecuencia de alucinaciones pasa del 30% al 3%[18].

Óxido nitroso

El óxido nitroso puede aumentar ligeramente el efecto de sedación producido por el diazepam en niños pequeños, aunque esto no repercute por igual en todos los niños que reciben sedación[19].

Vecuronio

La administración de diazepam (0.2 mg/kg) tres minutos antes del vecuronio (0.1 mg/kg) durante la inducción anestésica puede acelerar el comienzo de acción de este y prolongar la duración de su efecto[20].

Metoprolol

Los datos disponibles indican que el metoprolol altera ligeramente la eliminación de diazepam, con una disminución del 18% del aclaramiento y un 25% de la semivida de eliminación. La farmacodinamica del metoprolol no se altera significativamente tras la administración de una dosis IV de diazepam.

Los tests realizados en un estudio sobre voluntarios sanos no detectaron influencias del metoprolol sobre el rendimiento psicomotor. Los autores del ensayo concluyen que la toma concurrente de ambas sustancias da lugar a cambios irrelevantes desde el punto de vista clínico y farmacocinético[21].

Propanolol (propranolol)

El propanolol altera de forma significativa el aclaramiento del diazepam y desmetildiazepam y prolonga su semivida de eliminación y aumenta el AUC. La repercusión clínica de esta interacción es mínima[22][23].

Bupropión     

El diazepam, a dosis de 2,5-5 mg produce somnolencia y deterioro de la vigilancia auditiva. La toma de 100 mg de bupropión no produce ningún efecto por si sólo, pero combinado con diazepam, suprime la alteración de la vigilancia y la somnolencia[24]

Cafeína     

En un ensayo en voluntarios sanos, la coadministración de cafeína produjo una reducción del nvel plasmático de diazepam del 22%[25]. La cafeína antagoniza la sedación y el deterioro del rendimiento psicomotor producido por el diazepam mientras que este antagoniza la inquietud, tensión, excitación y el estado de alerta producidos por la cafeína. Sin embargo los efectos combinados de ambas sustancias dependen de las dosis que se administren de cada una de ellas y de los efectos que se evalúen[26]. Sin significación clínica.

Cimetidina     

La cimetidina reduce el aclaramiento plasmático del diazepam. Algunos estudios han detectado un aumento de los efectos sedantes del tranquilizante con la toma concurrente de cimetidina. Se sabe que este antiulceroso altera el metabolismo oxidativo del diazepam, reduciendo su aclaramiento y prolongando su vida media[27]. Se ha señalado también un aumento de la absorción del diazepam[28].

Los pacientes experimentan un acortamiento de la latencia del sueño y un aumento de su profundidad, aunque no hay un incremento de la duración del sueño ni del número de sus interrupciones.

Aunque la toma conjunta de ambos medicamentos produce un notable aumento del diazepam y desmetildiazepam plasmáticos, tiene una importancia clínica relativa. Los pacientes que reciben a la vez ambos fármacos notan que se encuentran mas sedados que cuando tomaban solamente diazepam[29][30][31][32]. Es recomendable controlar el grado de sedación de los pacientes con la toma conjunta.

Un ensayo clínico en voluntarios sanos llega a la conclusión de que el tratamiento previo con ciprofloxacino reduce la eliminación de diazepam, prolongando la semivida de eliminación de este aunque no repercute clínicamente sobre los pacientes, de acuerdo con los tests psicométricos realizados[33]. Otro estudio sobre voluntarios sanos no registra cambios apreciables de la concentración o eliminación de diazepam cuando se administra una dosis de 500 mg dos veces al día de ciprofloxacino[34].

Clozapina     

Se ha publicado un caso de síncope y alteraciones electrocardiográficas con la administración concurrente del antipsicótico y diazepam[35].

Se ha comunicado el caso de un paciente que recibió diazepam IV mientras se recuperaba de una sobredosis de metaqualona y difenhidramina, sufriendo un episodio de apnea cuando se le administró la benzodiazepina.

Disulfiram     

Este principio activo (50 mg/día durante dos semanas) ha demostrado reducir el aclaramiento del diazepam y prolongar su vida media en ensayos comparativos con placebo en una proporción del 40-50%. En pacientes alcohólicos crónicos, la administración concurrente con disulfiram disminuye el aclaramiento del diazepam y desmetildiazepam en una proporción superior al 40%[36].

Eritromicina     

Los resultados de dos ensayos en voluntarios sanos muestran incrementos no significativos de la Cmax y de la semivida de eliminación del tranquilizante. En concordancia con la inhibición del metabolismo del diazepam, se produce una disminución de la concentración del desmetidiazepam. La repercusión psicomotora del diazepam no varía sensiblemente. Su importancia clínica es modesta y probablemente no obliga a reajustar la dosis del diazepam[37].

Etravirina     

Este antiretroviral es sustrato del CYP3A4 e inductor débil del CYP 2C9 y CYP2C19. Cuando se administra conjuntamente con diazepam es recomendable reducir la dosis del tranquilizante o sustituir este por un medicamento alternativo[38].

Felodipino     

Los parámetros farmacocinéticos de diazepam no se modifican por el felodipino, sin embargo, la coadministración de felodipino aumenta la concentración, el AUC y la semivida de desmetildiazepam respecto del placebo, probablemente por la inhibición de la formación de oxazepam. No está clara la posible relevancia de esta interacción, que no requiere reajuste de dosis[39].

Flumazenilo     

El flumazenilo es un antagonista de las benzodiazepinas que bloquea los efectos centrales de este grupo de sustancias por interacción competitiva a nivel de los receptores centrales específicos. Este efecto se utiliza para normalizar el nivel de conciencia en los pacientes que han recibido una sobredosis de benzodiazepinas[40][41].

Ibuprofeno     

Se produce un aumento de la semivida de eliminación promedio con la administración conjunta de ibuprofeno, que pasa de 2.39 +/- 0.42 a 3.59 +/- 0.35 h, en comparación con ibuprofeno sólo, cuando se administran ambos medicamentos durante la noche. Este fenómeno cuya causa no ha sido bien establecida no parece tener relevancia clínica[42].

Tanto el omeprazol como otras sustancias emparentadas, como lansoprazol, inhiben el metabolismo oxidativo del diazepam, dando lugar a una reducción del aclaramiento del diazepam y un aumento significativo del AUC y la semivida de eliminación. Esto de aplicable también a su metabolito activo desmetildiazepam[43][44]. El retraso en la metabolización del diazepam se debe probablemente a una inhibición competitiva de la subfamilia de isoenzimas 2C (CYP2C19)[45][46].

El tratamiento concurrente de diazepam y omeprazol dsminuye el aclaramiento plasmático promedio de diazepam un 27%, incrementando su semivida el 36% después de administrar omeprazol. Dado el amplio rango terapéutico del tranquilizante, no es de esperar que la toma conjunta de ambos fármacos represente un problema significativo[47]. La concentración plasmática de desmetildiazepam se reduce después de tomar omeprazol[48]. Es recomendable controlar el grado de sedación del paciente.

Isoniazida     

Aquellos medicamentos degradados por metabolismo oxidativo en el hígado pueden sufrir la inhibición del mismo por parte de la isoniazida y eliminarse mas lentamente. Esta inhibición puede ser relevante en el caso de diazepam y otros medicamentos. Debe vigilarse el posible sobreefecto de diazepam[49][50].

Itraconazol     

Esta sustancia es un potente pero inespecífico inhibidor del CYP450. Los resultados de un ensayo en voluntarios sanos mostraron un ligero aumento del AUC y de la semivida del diazepam, aunque no se detectó repercusión clínica alguna, según indicaban las pruebas de rendimiento psicomotor. No requiere modificación de la dosis de diazepam, al menos cuando este se administra a dosis únicas[51].

Levodopa     

Se ha comunicado un caso de deterioro de un paciente con enfermedad de Parkinson al iniciar tratamiento con diazepam.

Litio     

Un caso referido de hipotermia en un paciente en tratamento crónico con litio con la toma simultánea de diazepam.

Opiaceos     

El diazepam puede alterar significativamente la respuesta al opiáceo de sustitución (metadona, buprenorfina) en pacientes en fase de deshabituación[52]. Las dosis elevadas de diazepam en pacientes tratados con buprenorfina o metadona aumentan los efectos subjetivos del medicamento y producen una reducción del rendimiento psicomotor. Estos efectos son independientes de la dosis del opiáceo recibida[53]. Controlar la respuesta clínica.

Los resultados de los estudios disponibles indican que el diazepam no inhibe el metabolismo de la metadona[54].

La codeína reduce la absorción de diazepam, contrarrestando parcialmente sus efectos[55].

Paracetamol     

El paracetamol a dosis de 3 gramos diarios durante 5 días reduce ligeramente la eliminación urinaria del tranquilizante y sus metabolitos tras la administración de una dosis única de 10 mg de diazepam. Sin relevancia clínica.

Tabaco     

El consumo de tabaco se asocia con un aumento de 3-7 veces del riesgo de sufrir malformaciones en bebés cuyas madres tomaron a la vez diazepam durante el embarazo.

El tabaco parece reducir la somnolencia en pacientes fumadores que reciben a la vez benzodiazepinas y clorpromazina en comparación con pacientes no fumadores. El tabaco incrementa el aclaramiento del diazepam y desmetildiazepam[56][57].

Los componentes de este zumo inhiben la oxidación metabólica via CYP3A4 y el transporte mediante la glucoproteína P, dando lugar a un aumento de la biodisponibilidad del medicamento[58]. Controlar la respuesta clínica al diazepam

Información adicional     
Referencias:     

1: Greenblatt DJ, Shader RI. Effects of age and other drugs on benzodiazepine kinetics. Arzneimittelforschung. 1980;30(5a):886-90.
2: Otani K. [Cytochrome P450 3A4 and Benzodiazepines]. Seishin Shinkeigaku Zasshi. 2003;105(5):631-42.(abstract)
3: Niemand D, Martinell S, Arvidsson S, Ekström-Jodal B, Svedmyr N. Adenosine in the inhibition of diazepam sedation by aminophylline. Acta Anaesthesiol Scand. 1986 Oct;30(7):493-5.
4: Moskowitz H, Burns M. The effects on performance of two antidepressants, alone and in combination with diazepam. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 1988;12(5):783-92.
5: Patat A, Klein MJ, Hucher M, Granier J. Acute effects of amitriptyline on human performance and interactions with diazepam. Eur J Clin Pharmacol. 1988;35(6):585-92.
6: Dhillon S, Richens A. Valproic acid and diazepam interaction in vivo. Br J Clin Pharmacol. 1982 Apr;13(4):553-60.
7: Murphy A, Wilbur K. Phenytoin-diazepam interaction. Ann Pharmacother. 2003 May;37(5):659-63.
8: Levy RH. Cytochrome P450 isozymes and antiepileptic drug interactions. Epilepsia. 1995;36 Suppl 5:S8-13.
9: Rogers HJ, Haslam RA, Longstreth J, Lietman PS. Phenytoin intoxication during concurrent diazepam therapy. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1977 Sep;40(9):890-5.
10: Yonkers KA, Kando JC, Cole JO, Blumenthal S. Gender differences in pharmacokinetics and pharmacodynamics of psychotropic medication. Am J Psychiatry. 1992 May;149(5):587-95.
11: Back DJ, Orme ML. Pharmacokinetic drug interactions with oral contraceptives. Clin Pharmacokinet. 1990 Jun;18(6):472-84.
12: Dent LA, Orrock MW. Warfarin-fluoxetine and diazepam-fluoxetine interaction. Pharmacotherapy. 1997 Jan-Feb;17(1):170-2.
13: Lemberger L, Rowe H, Bosomworth JC, Tenbarge JB, Bergstrom RF. The effect of fluoxetine on the pharmacokinetics and psychomotor responses of diazepam. Clin Pharmacol Ther. 1988 Apr;43(4):412-9.
14: van Harten J. Overview of the pharmacokinetics of fluvoxamine. Clin Pharmacokinet. 1995;29 Suppl 1:1-9.
15: Gardner MJ, Baris BA, Wilner KD, Preskorn SH. Effect of sertraline on the pharmacokinetics and protein binding of diazepam in healthy volunteers. Clin Pharmacokinet. 1997;32 Suppl 1:43-9.
16: Troy SM, Lucki I, Peirgies AA, Parker VD, Klockowski PM, Chiang ST. Pharmacokinetic and pharmacodynamic evaluation of the potential drug interaction between venlafaxine and diazepam. J Clin Pharmacol. 1995 Apr;35(4):410-9.
17: Quist Christensen L, Bonde J, Kampmann JP. Drug interactions with intravenous and local anaesthetics. Acta Anaesthesiol Scand. 1994 Jan;38(1):15-29.
18: Pedersen T, Hicquet J. [Effect of diazepam on cardio-vascular and psychotomimetic action of ketamine administered as continuous intravenous drip. Double-blind study (author's transl)]. Anesth Analg (Paris). 1981;38(7-8):321-5.
19: Houpt MI, Kupietzky A, Tofsky NS, Koenigsberg SR. Effects of nitrous oxide on diazepam sedation of young children. Pediatr Dent. 1996 May-Jun;18(3):236-41.
20: Yuan HB, Yang MW, Chan KH, Lee TY. The interaction of diazepam with vecuronium: a clinical study. Zhonghua Yi Xue Za Zhi (Taipei). 1994 Oct;54(4):259-64.
21: Klotz U, Reimann IW. Pharmacokinetic and pharmacodynamic interaction study of diazepam and metoprolol. Eur J Clin Pharmacol. 1984;26(2):223-6.
22: Ochs HR, Greenblatt DJ, Locniskar A, Weinbrenner J. Influence of propranolol coadministration or cigarette smoking on the kinetics of desmethyldiazepam following intravenous clorazepate. Klin Wochenschr. 1986 Dec 1;64(23):1217-21.
23: Ochs HR, Greenblatt DJ, Verburg-Ochs B. Propranolol interactions with diazepam, lorazepam, and alprazolam. Clin Pharmacol Ther. 1984 Oct;36(4):451-5.
24: Peck AW, Hamilton M. Psychopharmacology of bupropion in normal volunteers. J Clin Psychiatry. 1983 May;44(5 Pt 2):202-5.
25: Ghoneim MM, Hinrichs JV, Chiang CK, Loke WH. Pharmacokinetic and pharmacodynamic interactions between caffeine and diazepam. J Clin Psychopharmacol. 1986 Apr;6(2):75-80.
26: Roache JD, Griffiths RR. Interactions of diazepam and caffeine: behavioral and subjective dose effects in humans. Pharmacol Biochem Behav. 1987 Apr;26(4):801-12.
27: Gough PA, Curry SH, Araujo OE, Robinson JD, Dallman JJ. Influence of cimetidine on oral diazepam elimination with measurement of subsequent cognitive change. Br J Clin Pharmacol. 1982 Nov;14(5):739-42.
28: McGowan WA, Dundee JW. The effect of intravenous cimetidine on the absorption of orally administered diazepam and lorazepam. Br J Clin Pharmacol. 1982 Aug;14(2):207-11.
29: Greenblatt DJ, Abernethy DR, Morse DS, Harmatz JS, Shader RI. Clinical importance of the interaction of diazepam and cimetidine. N Engl J Med. 1984 Jun 21;310(25):1639-43.
30: Ruffalo RL, Thompson JF, Segal JL. Diazepam-cimetidine drug interaction: a clinically significant effect. South Med J. 1981 Sep;74(9):1075-8.
31: Ruffalo RL, Thompson JF, Segal J. Cimetidine-benzodiazepine drug interaction. Am J Hosp Pharm. 1981 Sep;38(9):1365-6.
32: Klotz U, Reimann I. Influence of cimetidine on the pharmacokinetics of desmethyldiazepam and oxazepam. Eur J Clin Pharmacol. 1980 Nov;18(6):517-20.
33: Kamali F, Thomas SH, Edwards C. The influence of steady-state ciprofloxacin on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of a single dose of diazepam in healthy volunteers. Eur J Clin Pharmacol. 1993;44(4):365-7.
34: Wijnands WJ, Trooster JF, Teunissen PC, Cats HA, Vree TB. Ciprofloxacin does not impair the elimination of diazepam in humans. Drug Metab Dispos. 1990 Nov-Dec;18(6):954-7.
35: Tupala E, Niskanen L, Tiihonen J. Transient syncope and ECG changes associated with the concurrent administration of clozapine and diazepam. J Clin Psychiatry. 1999 Sep;60(9):619-20.
36: MacLeod SM, Sellers EM, Giles HG, Billings BJ, Martin PR, Greenblatt DJ, Marshman JA. Interaction of disulfiram with benzodiazepines. Clin Pharmacol Ther. 1978 Nov;24(5):583-9.
37: Luurila H, Olkkola KT, Neuvonen PJ. Interaction between erythromycin and the benzodiazepines diazepam and flunitrazepam. Pharmacol Toxicol. 1996 Feb;78(2):117-22.
38: Kakuda TN, Schöller-Gyüre M, Hoetelmans RM. Pharmacokinetic interactions between etravirine and non-antiretroviral drugs. Clin Pharmacokinet. 2011 Jan;50(1):25-39. doi: 10.2165/11534740-000000000-00000.
39: Meyer BH, Müller FO, Hundt HK, Luus HG, de la Rey N, Röthig HJ. The effects of felodipine on the pharmacokinetics of diazepam. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol. 1992 Apr;30(4):117-21.
40: Dunton AW, Schwam E, Pitman V, McGrath J, Hendler J, Siegel J. Flumazenil: US clinical pharmacology studies. Eur J Anaesthesiol Suppl. 1988;2:81-95.
41: Hoffman EJ, Warren EW. Flumazenil: a benzodiazepine antagonist. Clin Pharm. 1993 Sep;12(9):641-56; quiz 699-701. Review. Erratum in: Clin Pharm 1993 Nov;12(11):803.
42: Bapuji AT, Rambhau D, Srinivasu P, Rao BR, Apte SS. Time dependent influence of diazepam on the pharmacokinetics of ibuprofen in man. Drug Metabol Drug Interact. 1999;15(1):71-81.
43: Meyer UA. Metabolic interactions of the proton-pump inhibitors lansoprazole, omeprazole and pantoprazole with other drugs. Eur J Gastroenterol Hepatol. 1996 Oct;8 Suppl 1:S21-5.
44: Zomorodi K, Houston JB. Diazepam-omeprazole inhibition interaction: an in vitro investigation using human liver microsomes. Br J Clin Pharmacol. 1996 Aug;42(2):157-62.
45: Petersen KU. Review article: omeprazole and the cytochrome P450 system. Aliment Pharmacol Ther. 1995 Feb;9(1):1-9.
46: Andersson T. Omeprazole drug interaction studies. Clin Pharmacokinet. 1991 Sep;21
3):195-212. 47: Andersson T, Andrén K, Cederberg C, Edvardsson G, Heggelund A, Lundborg P. Effect of omeprazole and cimetidine on plasma diazepam levels. Eur J Clin Pharmacol. 1990;39(1):51-4.
48: Gugler R, Jensen JC. Omeprazole inhibits oxidative drug metabolism. Studies with diazepam and phenytoin in vivo and 7-ethoxycoumarin in vitro. Gastroenterology. 1985 Dec;89(6):1235-41.
49: Hugues FC, Moore N, Julien D. [Interactions of antitubercular drugs]. Rev Pneumol Clin. 1988;44(6):278-85.
50: Ochs HR, Greenblatt DJ, Roberts GM, Dengler HJ. Diazepam interaction with antituberculosis drugs. Clin Pharmacol Ther. 1981 May;29(5):671-8.
51: Ahonen J, Olkkola KT, Neuvonen PJ. The effect of the antimycotic itraconazole on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of diazepam. Fundam Clin Pharmacol. 1996;10(3):314-8.
52: Lintzeris N, Mitchell TB, Bond A, Nestor L, Strang J. Interactions on mixing diazepam with methadone or buprenorphine in maintenance patients. J Clin Psychopharmacol. 2006 Jun;26(3):274-83.
53: Lintzeris N, Mitchell TB, Bond AJ, Nestor L, Strang J. Pharmacodynamics of diazepam co-administered with methadone or buprenorphine under high dose conditions in opioid dependent patients. Drug Alcohol Depend. 2007 Dec 1;91(2-3):187-94.
54: Pond SM, Tong TG, Benowitz NL, Jacob P 3rd, Rigod J. Lack of effect of diazepam on methadone metabolism in methadone-maintained addicts. Clin Pharmacol Ther. 1982 Feb;31(2):139-43.
55: Saarialho-Kere U, Mattila MJ, Seppälä T. Pentazocine and codeine: effects on human performance and mood and interactions with diazepam. Med Biol. 1986;64(5):293-9.
56: Desai HD, Seabolt J, Jann MW. Smoking in patients receiving psychotropic medications: a pharmacokinetic perspective. CNS Drugs. 2001;15(6):469-94.
57: Schein JR. Cigarette smoking and clinically significant drug interactions. Ann Pharmacother. 1995 Nov;29(11):1139-48.
58: Flanagan D. Understanding the grapefruit-drug interaction. Gen Dent. 2005 Jul-Aug;53(4):282-5; quiz 286.

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