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Martes 21 de Octubre de 2014

INTERACCIONES DE DICLOFENACO
Introducción     

El metabolismo del diclofenaco se reparte entre un proceso de acil-glucornidación y otro de fenil-hidroxilación, siendo el primero catalizado por la UDP-glucoronosiltransferasa 2B7, mientras que el segundo está catalizado por el isoenzima CYP2C9[1][2][3]. Este isoenzima es uno de los mas abundantes, correspondiendo al 20% del contenido hepático de enzimas CYP2C9[4]. Su eliminación puede reducirse mediante la administración conjunta de inhibidores de este isoenzima, como sulfamidas, antifúngicos o calcioantagonistas[5].

Aún existen aspectos de la metabolización del diclofenaco no bien determinados, pero se sabe que esta sustancia es metabolizada de forma amplia y rápida por el hígado. El diclofenaco experimenta un proceso de hidroxilación y de conjugación, siendo el derivado 4-hidroxi el principal metabolito eliminado, representando al menos el 50% de la dosis aplicada.

Cuando se administra por vía oral, la absorción del diclofenaco es rápida y completa. El antiinflamatorio se une ampliamente a las proteínas plasmáticas, siendo el AUC proporcional a la dosis en el rango de dosis habituales(25-150 mg). El antiinflamatorio puede ser desplazado de su union a las proteínas(salicilatos) o desplazar a otros medicamentos (prednisolona, salicilatos, tolbutamida, warfarina)[6].

La presentación en forma de tabletas de liberación prolongada no afecta a la magnitud de la absorción; cuando el diclofenco sódico se toma junto con alimentos, el comienzo de la absorción se demora de una a dos horas y el pico de concentración se incrementa al doble.

Tras la administración de diclofenaco por vía oral o IV, el 50-70% de la dosis se elimina por la orina y el 30-35% lo hace por las heces en el curso de las 96 horas siguientes. El 20-30% se excreta por la orina en forma de conjugados de 4-hidroxidiclofenaco, mientras que el resto lo hace como derivados conjugados dihidroxi o de diclofenaco inmodificado. El 10-20% de la dosis se elimina por la bilis como conjugados de 4-hidroxidiclofenaco, mientras que proporciones menores lo hacen en forma de otros derivados.

El diclofenaco, tanto en forma de sal sódica como potásica se absorbe casi por completo en el tubo digestivo, experimentando un amplio metabolismo de primer paso en el hígado. Sólo el 50-60% de una dosis alcanza la circulación general como medicamento inmodificado. La sustancia alcanza también la circulación general después de su administración rectal o percutánea.

La comida disminuye la velocidad de absorción del medicamento[8][9], aunque no la extensión de la misma, resultando un pico de concentración plasmática mas reducido y mas retrasado[7]. El tiempo que tarda en alcanzar la concentración máxima aumenta un 30% mientras que la Cmax se reduce en ese mismo porcentaje. El retraso en el ritmo de absorción no se debe a elevación del pH.

Cuando se toma una dosis única de una formulación retardada junto con alimentos, el comienzo de la absorción se retrasa de 1 a 4 horas y media, pero en algunos pacientes puede demorarse hasta tres veces mas. Este retraso se debe al retraso del tránsito gastrointestinal hasta el intestino delgado.

El pico de concentración puede reducirse en pacientes con artritis reumatoide en comparación con sujetos normales, aunque el AUC suele ser igual que el de personas sanas. El pico de concentracion y el AUC del diclofenaco puede incrementarse hasta cuatro veces en pacientes de edad avanzada, aunque no existe una correlación sustancial entre la edad y estos parámetros. No se han descrito diferencias de los valores farmacocinéticos en pacientes con función renal alterada respecto de sujetos sanos.

La absorción por vía transcutánea es inferior a la administración por vía general, si bien la concentración plasmática es muy baja en comparación con la vía oral.

Este antiinflamatorio pasa a la leche materna. Un lactante de alrededor de 5 kg, con un consumo diario de leche próximo al litro, puede ingerir 0.03 mg/kg/día de diclofenaco.

Ácido acetilsalicílico(AAS)     

El uso concurrente de AAS y diclofenaco incrementa el riesgo de efectos adversos gastrointestinales graves. Debe recomendarse a los pacientes evitar la toma conjunta de ambos medicamentos. La creencia de que el uso de ácido acetilsalicílico a bajas dosis reduce el riesgo gastrointestinal relacionado con los antiinflamatorios carece de base científica.

Un ensayo aleatorio, comparativo frente a placebo en 11 voluntarios sanos indica que el diclofenaco reduce el efecto antiagregante del AAS durante los dos primeros días de tratamiento, normalizándose al cabo de unos cuatro días, por lo que cabe considerar que el diclofenaco no tiene una influencia significativa en la inhibición de la agregación plaquetar debida al AAS[10].

La inhibición del tromboxano B por 30 y 80 mg de ácido acetilsalicílico es del 90.3% (83.1-96.0%) y 98.0% (96.8-99.2%) respectivamente, mientras que la adición de diclofenaco de liberación prolongada apenas modifca dichas cifras. Así por ejemplo, el diclofenaco asociado a 80 mg de AAS dio como resultado una inhibición de 98.1% (97.2-98.9%), lo que indica que no existen interferencias entre ambos fármacos[11].

Los estudios de interacciones, tanto experimentales como en ensayos sobre voluntarios sanos han mostrado que la unión a proteínas del diclofenaco se reduce por la adición de ácido salicílico, originando una disminución de la fracción libre de diclofenaco por aumento de su eliminación renal, así como una reducción de su AUC. Sin embargo, los datos disponibles parecen indicar que esta interacción farmacocinética no es relevante desde el punto de vista clínico[12].

No se recomienda el uso conjunto de diclofenaco potásico y otros antiinflamatorios, incluyendo el ácido acetilsalicílico y el ibuprofeno, debido a la carencia de efectos sinérgicos entre ellos y el riesgo aditivo de efectos adversos, aunque con las debidas precauciones se puede asociar AAS a dosis bajas para cardioprotección.

Alcohol     

El alcohol tomado simultáneamente con antiinflamarios incrementa el riesgo de efectos secundarios graves de tipo gastrointestinal

Amoxicilina     

Un estudio sobre 20 voluntarios sanos ha mostrado un incremento del aclaramiento de la amoxicilina del 18.5%, a la vez que una reducción de la Cmax y AUC, por lo que los autores de la observación consideran que el diclofenaco puede disminuir la biodisponibilidad de la amoxicilina[13].

Es recomendable controlar la efectividad del tratamiento antibiótico cuando se administran ambos medicamentos conjuntamente.

Antiácidos     

Los antiácidos disminuyen la velocidad pero no el grado de absorción de diclofenaco.

Los antiácidos conteniendo magnesio aumentan la incidencia de diarrea inducida por misoprostol, por lo que deben evitarse en pacientes que reciben diclofenaco asociado a esta sustancia.

Anticoagulantes orales     

En los estudios a corto plazo de coadministracion de derivados cumarínicos y diclofenaco no se han observado alteraciones signifcativas del efecto hipotrombinémico del anticoagulante. No obstante, debe tenerse en cuenta el riesgo de sangrado gastrointestinal, el efecto antiagregante y el incremento del tiempo de hemorragia inherentes al uso de diclofenaco; la administración conjunta debe hacerse con muchas precauciones y control estrecho del paciente, ya que el riesgo de sangrado es mayor que el de cada sustancia por separado.

El diclofenaco es el medicamento que con mayor frecuencia(16%) da lugar a un incremento del riesgo de sangrado en estudos observacionales[14].

Un ensayo doble ciego, comparativo frente a placebo que incluía 32 pacientes hospitalizados en tratamiento anticoagulante con acenocumarol no encontró diferencias significativas entre los pacientes tratados con el antiinflamatorio y el placebo[15].

Antidepresivos inhibidores de la recaptación de serotonina

La coadministración de diclofenaco e ISRS puede aumentar la incidencia de efectos adversos gastrointestinales, especialmente sangrado gastrointestinal. Se recomienda emplear ambos medicamentos con precaución.

Antidiabéticos orales e insulina     

Los antiinflamatorios no esteroideos pueden aumentar el efecto hipoglucemiante de estos medicamentos, ya que las prostaglandinas se encuentran directamente implicadas en los mecanismos de regulación del metabolismo de la glucosa, aunque posiblemente también se produce un desplazamiento del antidiabético oral de su union a proteínas plasmáticas. Es posible que sea necesario reajustar la dosis del antidiabético oral cuando se toman conjuntamente, aunque siempre es necesario administrar ambos medicamentos con precauciones.

Sin embargo, un ensayo con 24 pacientes diabéticos tratados con glibenclamida(gliburida) no encontró diferencias significativas entre los pacientes tratados con diclofenaco y los controles(placebo)[16].

Cefamandol/cefoperazona/cefotetan     

Estos antibióticos pueden causar hipoprotrombinemia. El uso simultáneo con AINE aumenta el riesgo de sangrado.

Ciclosporina y Tacrolimus     

La administración simultánea de ciclosporina o tacrolimus y diclofenaco puede aumentar el efecto nefrotóxico de aquellas sustancias y/o elevar la presión arterial, probablemente por la inhibición de la síntesis de la prostaglandina renal(prostaciclina). El uso concurrente de ambos fármacos debe hacerse con precauciones.

Un estudio realizado en 20 pacientes con artritis reumatoide severa revela que la coadministración de diclofenaco y ciclosporina dobla la exposición del paciente al antiinflamatorio, con un aumento del 104% del AUC de este fármaco, aunque no se altera su semivida de eliminación[17][18]. La creatinina sérica se elevó significativamente en estos pacientes, pasado de 0.8 mg/dl a 1 mg/dl al mes de tratamiento conjunto con ciclosporina. El nivel de creatinina no se corresponde con el grado de exposición al diclofenaco.

Esta interacción farmacocinética está causada probablemente por la inhibición del metabolismo de primer paso del diclofenaco producida por la ciclosporina[19].

Cuando es necesaria la administración conjunta es necesario monitorizar las dosis y la función renal, iniciando el tratamiento con la dosis mas baja posible de diclofenaco, dado el posible ascenso de su concentración sanguínea.

Ciprofloxacino     

Un estudio en voluntarios sanos muestra una elevación de la concentración máxima (Cmax) y el AUC del ciprofloxacino por encima del 50% de su valor inicial, mientras que se reducen el Tmax y el aclaramiento de esta sustancia mas del 35% respecto del valor en monoterapia cuando se administra conjuntamente con diclofenaco. Se recomienda precaución cuando se administren conjuntamente[20].

Se han comunicado raros casos de convulsiones relacionadas con el tratamiento conjunto de quinolonas y antiinflamatorios no esteroideos

Codeína     

La vía metabólica mayor de la codeína es la glucoronidación. Un estudio in vitro parece indicar que el diclofenaco inhibe la formación de codeína-6-glucoronido. Los autores piensan que posiblemente ocurra una interacción in vivo y especulan con la posibilidad de que una parte de la codeína siga otras vías metabólicas, especialmente la O-desmetilación que originaría morfina, elevando los niveles séricos de esta, lo que no ha sido establecido in vivo[21].

Colestipol y colestiramina     

Los datos de estudios en voluntarios sanos indican que la toma conjunta con colestipol y/o colestiramina reducen la biodisponibilidad del diclofenaco. El AUC del antiinflamatorio se reduce moderadamente con el colestipol y en un grado mayor con la colestiramina(33 y 62% respectivamente). El colestipol reduce la Cmax en un 58%, mientras que la colestiramina lo hace aún mas (75%). Los estudios de adsorción in vitro muestran que el colestipol tiene una menor capacidad de adsorción del diclofenaco que la colestiramina[22].

Es recomendable tomar el diclofenaco dos horas antes o seis horas después del colestipol o la colestiramina.

Corticoides / ACTH     

Al igual que con el alcohol etílico, los corticosteroides y el ACTH tomados simultáneamente con antiinflamarios incrementan el riesgo de efectos secundarios graves de tipo gastrointestinal.

Digoxina     

El diclofenaco puede elevar la concentración plasmática de digoxina.

Cuando ambas sustancias se administran conjuntamente, deben tomarse precauciones y controlar los niveles de digoxina en sangre, ajustando la posologia a las circunstancias del caso.

Se ha publicado un caso de probable interacción medicamentosa en una paciente de 77 años que tomaba previamente digoxina, hidroquinina y furosemida, a la que se añadió diclofenaco en su régimen terapéutico, mostrando toxicidad por digoxina[23].

Diosmina     

El tratamiento previo con diosmina eleva significativamente el AUC y la semivida del diclofenaco, mientras que reduce concomitantemente el aclaramiento del antiinflamatorio[24].

El mecanismo implicado es la inhibición del CYP2C9 por parte de la diosmina. Carece de significación clínica, pero debe recordarse en pacientes que tomen conjuntamente ambas sustancias.

Diuréticos     

Los pacientes que reciben diuréticos tienen un riesgo aumentado de desarrollar insuficiencia renal secundaria a la disminución del flujo renal provocado por la inhibición de la síntesis de prostaglandina renal derivada del uso de antiinflamatorios no esteroideos. Además, estas sustancias pueden interferir con el efecto de eliminación de sodio (natriurética) por parte del diurético, dependiente en parte de la prostaglandina renal, permaneciendo inalterada la eliminación de potasio[25].

El efecto antihipertensivo de los tiazídicos puede aminorarse a conmsecuencia del diclofenaco[26].

Es recomendable vigilar a los pacientes que reciben diuréticos a la vez que diclofenaco para detectar signos de disfunción renal o disminución del efecto antihipertensivo.

El uso concurrente de diclofenaco y diuréticos ahorradores de potasio puede producir un incremento de la concentración sérica de potasio.

Fluvastatina     

El aclaramiento oral del diclofenaco y otros sustratos del CYP2C9 se reduce discretamente(15-25%), mientras que se eleva la Cmax cuando se administra conjuntamente con fluvastatina. Esta interacción no parece tener significación clínica[27][28][29].

IECA     

Un estudio de 8-12 semanas de duración, comparativo, con una rama lisinopril y otra lisinopril+diclofenaco mostró un peor control de la TA y menor sensibilidad a la insulina en el grupo que recibía diclofenaco. La creatinina sérica se incrementó significativamente en pacientes no diabéticos tratados con diclofenaco, mientras que mejoró el aclaramiento de urea y creatinina en los pacientes que solo recibieron lisinopril. Los autores de este estudio recomiendan ademas un control estrecho de electrolitos para descubrir precozmente alteraciones iónicas de importancia[30].

Se han descrito casos de elevación acusada del potasio en sangre en pacientes que estaban siendo tratados con otros IECA previamente a la administración de diclofenaco. Se recomienda mucha precaución al administrar diclofenaco a pacientes que reciben otros medicamentos que puedan afectar a la función renal[31].

Se han publicado casos de angioedema severo precipitados por diclofenaco en pacientes que previamente recibían un IECA(imidapril)[32]. Se recomienda no utilizar antiinflamatorios no esteroideos en pacientes con historia de angioedema, ya que su administración continuada tiende a producir ataques mas severos.

Isradipino     

Los parámetros farmacocinéticos del diclofenaco no se alteraron durante el tratamiento conjunto en un ensayo con voluntarios sanos, pero la Cmax del isradipino se elevó casi un 20%, aunque no se modificaron ni el aclaramiento total aparente y ni el AUC del calcioantagonista durante la fase estacionaria. No es de esperar que esta interacción tenga relevancia clínica[33].

Latanoprost     

Un estudio llevado a cabo sobre 22 pacientes muestra una interferencia del diclofenaco tópico sobre el efecto antihipertensivo ocular del latanoprost en pacientes con glaucoma. La presión intraocular se elevó desde una media de 15.73±1.75 hasta 17.32±2.23 mm Hg (P=0.01) despues de administrar el antiinflamatorio tópico[34].

Litio     

Desde la primera observación publicada en 1978, se sabe que los antiinflamatorios no esteroideos pueden interferir con la farmacocinética del litio al reducir su aclaramiento renal, lo que puede elevar el nivel de litio en sangre y producir efectos tóxicos[35].

El diclofenaco incrementa la concentración plasmática del litio, reduciendo su aclaramiento. Se desconoce el mecanismo por el que se produce esta interacción, aunque ha sido atribuída a la inhibición de la síntesis de prostaglandinas.

Un estudio en voluntarias sanas mostró un aumento de la concentración del litio del 26%(P=0.001), mientras que su aclaramiento plasmático se redujo en el 23%(P=0.002). La síntesis de prostaglandina se redujo al 53% de su valor en los controles[36].

Se ha publicado un caso de incremento de la litemia cinco veces sobre su valor basal en un paciente que recibía 1.000 mg de litio al día al introducir 75 mg diarios de diclofenaco.

Si ambos medicamentos se administran conjuntamente, el paciente debe controlarse estrechamente tanto clínica como analíticamente y detectar precozmente signos de intoxicación por litio, especialmente al comienzo de la toma conjunta o cuando se reajuste la dosis de alguno de los medicamentos. Igualmente debe procederse tras la suspensión del diclofenaco.

Metotrexato     

Se han descrito casos de toxicidad grave o incluso mortal por la administración conjunta de diclofenaco y metotrexato, que da lugar a una elevación acusada de la concentración de este último. Los pacientes con mayor riesgo incluyen los tratados con dosis elevadas de metotrexato y los que sufren alteraciones de la función renal.

Es aconsejable suspender el tratamiento con antiinflamatorios varios días antes de administrar metotrexato a pacientes de edad avanzada o con insuficiencia renal[37][38].

Misoprostol     

Un estudio en voluntarios sanos mostró que la coadministración de misoprostol y diclofenaco se asociaba con una mayor frecuencia y gravedad de síntomas gastrointestinales, así como un aumento del número de deposiciones y una disminución de la consistencia de las heces. El misoprostol causó un incremento no significativo de la Cmax del diclofenaco, aunque despues de 8 días de tratamiento se produjo una disminución estadisticamente significativa del AUC medio del antiinflamatorio(p=0.04)[39].

Morfina     

El diclofenaco inhibe la actividad de la morfina-3-glucoronosiltransferasa y la morfina-6-glucoronosiltransferasa. En el caso de toma simultánea de morfina y diclofenaco, pueden modifcarse los niveles de morfina y sus derivados, el efecto analgésico, así como los efectos tóxicos[40].

En contraste, otro trabajo de investigación parece indicar que el diclofenaco no modifica la biodisponibilidad de la morfina en pacientes con cáncer[41].

Paracetamol/acetaminofén     

El paracetamol por sí mismo no afecta la agregación plaquetar, pero potencia el efecto antiagregante del diclofenaco[42].

Estudios sobre modelos de agregación plaquetaria in vitro demuestran que el paracetamol añadido a una muestra de plasma rico en plaquetas causa una inhibición de la agregación de las plaquetas dosis dependiente[43].

Las dosis elevadas de paracetamol y/o su combinación con diclofenaco da lugar a inhibición de la agregación plaquetar y puede elevar el riesgo de sangrado quirúrgico[43]. La toma simultánea de ambos fármacos aumenta el riesgo de efectos adversos sobre el riñon(FT).

La combinación de propacetamol, una sustancia emparentada con el paracetamol, administrado conjuntamente con diclofenaco inhibe la función plaquetar en mayor grado que el diclofenaco solo[44].

Plicamicina / ácido valproico     

Al igual que el cefamandol o la cefoperazona o cefotetan estos medicamentos pueden causar hipoprotrombinemia e inhibir la agregación plaquetaria. El uso concurrente con AINE incrementa el riesgo de sangrado.

Potasio     

Como sucede con el alcohol etílico, los suplementos de potasio tomados simultáneamente con antiinflamarios incrementa el riesgo de efectos secundarios graves de tipo gastrointestinal.

Quinidina     

Un estudio en voluntarios sanos pone de relieve que el empleo concomitante de diclofenaco reduce el aclaramiento de la quinidina por la vía de la N-oxidación en un 27%, aunque no modifica otros parámetros farmacocinéticos. Se desconoce la posible relevancia clínica de esta interacción[45].

Sucralfato     

El sucralfato reduce la biodisponibilidad del diclofenaco, ya que el pretratamiento con sucralfato disminuye significativamente el AUC y la Cmax del diclofenaco sin que se produzca un retardo apreciable en su absorción, de acuerdo con un estudio en 18 voluntarios sanos. Los hallazgos de este estudio sugieren que podrían ser medidas adecuadas para obviar la interacción o bien un incremento de la dosis del diclofenaco o un cambio del sucralfato por otro protector de mucosa. Probablemente la interacción está causada por una disminución de la absorción[46].

Otras fuentes recomiendan tomar el diclofenaco dos horas antes o bien seis horas despues del sucralfato.

Tenofovir     

Se ha descrito un caso de necrosis tubular aguda en un paciente seropositivo (VIH-1) tratado con tenofovir, desencadenada por la administración de diclofenaco. El mecanismo probable es la disminución del aclaramiento del antirretroviral y la subsiguiente nefrotoxicidad del tenofovir[47].

Debe evitarse el empleo de antiinflamatorios no esteroideos en pacientes tratados con tenofovir.

Triamtereno     

El uso simultáneo de triamtereno y diclofenaco puede dar lugar a alteración reversible de la función renal, que en determinadas circunstancias podría progresar a insuficiencia renal aguda. Ambos medicamentos deben usarse conjuntamente con precauciones. Se desconoce el mecanismo que produce esta interacción, aunque se piensa que podría estar relacionado con la inhibición de síntesis de prostaglandina inducida por el triamtereno.

Triflusal     

El ácido 2-hidroxi-4-trifluorometillbenzoico es el principal metabolito del triflusal, que se encuentra en parte unido a proteínas plasmáticas. El diclofenaco incrementa la fracción libre de esta sustancia. Sin embargo, cuando el ácido hidroxitrifluorobenzóico se encuentra en alta concentración, desplaza al diclofenaco y otros fármacos de su unión a proteínas plasmáticas[48]. No son de esperar interacciones medicamentosas de relevancia clínica.

Triyodotironina     

Se han publicado casos de pacientes que mostraban una falsa elevación de T3 libre como resultado de una reacción cruzada con diclofenaco, lo que puede dar lugar a una lamentable confusión diagnóstica y provocar extirpaciones de tiroides innecesarias[49].

Verapamilo     

Se ha descrito una disminución del efecto del verapamilo en concurrencia con diclofenaco.

Voriconazol     

Un estudio llevado a cabo en voluntarios sanos que recibían a la vez voriconazol y diclofenaco muestra una elevación del AUC del diclofenaco del 178% (IC 95% 143-212%; P < 0.001), mientras que la Cmax ascendió un 214% (IC 95% 128-300%; P < 0.05) respecto de los controles. El aclaramiento del diclofenaco se redujo en un 47% (IC 95% 76%-16%; P < 0.01).

El mecanismo de esta interacción consiste en la inhibición del CYP2C9 y posiblemente, en algun grado, del CYP3A4 and CYP2C19, que también intervienene en el metabolismo de primer paso del diclofenaco[50].

Aunque se desconoce la importancia clínica de esta interacción, parece consejable reducir la dosis del diclofenaco cuando se administra junto con voriconazol.

Información adicional     
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