Jueves 24 de Enero de 2019

INTERACCIONES DE FLUVOXAMINA
Introducción     

La fluvoxamina es metabolizada por el CYP2D6 y el CYP1A2, y a su vez es un potente inhibidor de los isoenzimas CYP1A2 y CYP2C19, inhibiendo de forma moderada los isoenzimas CYP2C9, CYP2D6 y CYP3A4, por lo que es una muy posible fuente de interacciones con sustancis metabolizadas por dichos isoenzimas.

Este antidepresivo tiene una semivida de eliminación prolongada (17-22 horas) tras una dosis única, que se incrementa despues de dosis repetidas en un 30-50%. Este medicamento tarda unos 10 días en alcanzar su fase estacionaria. En el anciano, la semivida se incrementa un 50%.

Como otros ISRS, la fluvoxamina inhibe su propio metabolismo por medio de los isoenzimas CYP1A2, CYP2C19 y probablemente CYP3A3/4.

La tasa de interacciones con fluvoxamina reportadas es en general muy baja: sólo se han comunicado 73 casos entre una población expuesta de 8 millones de pacientes en todo el mundo. No se aprecian diferencias intersexos y la mayor parte de las observaciones están relacionadas con el uso de fluvoxamina junto con psicotropos y antoicoagulantes. Se han documentado dos fallecimientos: Una paciente que recibió conjuntamente tritófano, desarrollando un síndrome neuroléptico maligno cuyo mecanismo de producción es desconocido. El otro caso ha sido considerado no relacionado con la fluvoxamina.

La interacción con antiepilépticos o antidepresivos da lugar a una elevación de la concentración del medicamento asociado a fluvoxamina, con o sin sintomatología clínica, mientras que la interacción con neurolépticos o anticoagulantes origina manifestaciones clínicas o analíticas.

Tabaco     

En fase estacionaria, la concentración plasmática de fluvoxamina es mayor en no fumadores que en los fumadores. Existe una correlación negativa entre los niveles de cotinina en sangre y los niveles de fluvoxamina, aunque no alcanzan el nivel de significación estadística. A mayor concentración de cotinina, menor nivel plasmático de fluvoxamina. Esta interacción no es relevante desde el punto de vista clínico.

Cafeína     

La interacción farmacocinética de fluvoxamina y cafeína sucede por inhibición del CYP1A2 causada por la fluvoxamina, que puede dar lugar a efectos tóxicos por elevación del nivel pasmático de cafeína.

La fluvoxamina reduce significativamente el aclaramiento aparente oral de la cafeína(105 frente a 9.1 mL min(-1), P < 0.01; diferencia media: 95.7 mL min(-1), CI 95%: 54.9-135.6), y alarga su semivida de eliminación (4.9 vs. 56 h, P < 0.01; diferencia media: 51 h, 95% CI: 26-76). Existe una correlación positiva entre los niveles de fluvoxamina y de cafeína.

El aclaramiento de la N3-desmetilación de la cafeína a paraxantina disminuye de 46 a 9 ml min-1 y el de la N1- y N7-desmetilación disminuye de 21 a 9 ml min-1 y de 14 a 6 ml min-1 respectivamente.

Desde el punto de vista clínico, no parecen registrarse efectos atribuíbles a esta influencia farmacocinética, aunque no pueden excluirse efectos por la toma crónica de ambas sustancias. Sin embargo, para algunos autores, resulta posible una intoxicación por cafeína durante el tratamiento con fluvoxamina.

Alcohol     

La fluvoxamina puede potenciar los efectos del alcohol etílico y aumentar los niveles de alteración psicomotriz de esta sustancia.

Antidepresivos     

Duloxetina

La administración de duloxetina en pacientes tratados previamente con fluvoxamina, produce una elevación del AUC y del Cmax de la duloxetina del 460% (CI 90%: 359-584%) y 141% (CI 90% 93-200%) respectivamente. Vigilar estrechamente al paciente y reajustar la dosis de duloxetina si es necesario.

Paroxetina

Cuando se cambia de fluvoxamina a paroxetina, puede producirse un incremento inusitado y rápido de los niveles de aquella (casos referidos). Se impone un contol durante al menos dos semanas del paciente.

Mirtazapina

Esta sustancia es metabolizada principalmente por los isoenzimas CYP1A2, CYP2D6 y CYP3A4. Los incrementos de dosis de fluvoxamina multiplican por tres o cuatro los niveles de mirtazapina, por lo que deben reajustarse las dosis de este último agente.

Tricíclicos

La fluvoxamina es un potente inhibidor del CYP2C19 y puede dar lugar a interacciones con los sustratos metabolizados principalmente por dicho isoenzima, como los compuestos de aminas terciarias (imipramina, trimipramina, clomipramina, amitriptilina) cuyos niveles en sangre puede elevar.

El tratamiento combinado de fluvoxamina con amitriptilina disminuye significativamente los niveles de nortriptilina, producto de la metabolización de esta, aumentando hasta 3 o 4 veces el AUC del tricíclico, a través de la inhibición de los isoenzimas CYP3A3/4, CYP1A2 y CYP2C19.

La fluvoxamina inhibe la N-desmetilación de algunos antidepresivos tricíclicos del tipo de aminas terciarias; esto puede dar lugar a efectos adversos, aunque puede mejorar la respuesta terapéutica de los metabolizadores muy rápidos.

En pacientes en los que se asocia fluvoxamina a los tricíclicos, los niveles de clomipramina y desmetilclomipramina pasan de 58 ng/ml y 87 ng/ml a 223 ng/ml y 49 ng/ml respectivamente al cabo de una semana de tratamiento, aunque se han reportado elevaciones hasta ocho veces superiores los valores terapéuticos.

Un paciente depresivo, con mala respuesta a trimipramina, fue tratado también con citalopram y fluvoxamina, empeorando el estado depresivo, apareciendo además. ataque de pánico. La adición de fluvastatina incrementó al doble el nivel plasmático de trimipramina. Se consideró que la interacción residía en la inhibición dfel CYP2D6 y el citocromo P-450meph y los efectos adversos se atribuyeron a la interacción entre los tres antidepresivos y/o la alteración de la neurotransmisión serotonérgica o dopaminérgica.

La fluvoxamina muestra una mínima interacción con desipramina.

Por lo general, en la interacción de fluvoxamina con tricíclicos los síntomas clínicos son afortunadamente infrecuentes, aunque varian ampliamente de un paciente a otro.

Debe evitarse, siempre que sea posible, asociar el tratamiento de ntidepresivos tricíclicos con fluvoxamina.

Citalopram

La fluvoxamina incrementa el isómero farmacológicamente mas activo, el S-citalopram. La interacción sucede a nivel del CYP2C19, pero también del CYP2D6 y CYP3A4 que son esteroselectivamente inhibidos por la fluvoxamina.

Algunos pacientes presentan sintomatología discreta, como náuseas y temblor, pero por lo general son bien tolerados.

Litio

Se han comunicado casos de síndrome serotonínico inducidos por la interacción entre fluvoxamina y litio.

IMAO

La fluvoxamina no debe utilizarse junto con inhibidores de la MAO o linezolid, un antibiótico con propiedades inhibidoras de la MAO.

Anticoagulantes:Warfarina     

En el metabolismo de esta sustancia participan diferentes isoenzimas (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4), que la fluvoxamina puede inhibir en un grado considerable. Además, el metabolismo del antidepresivo da lugar a unos 11 metabolitos inactivos farmacológicamente pero que pueden contribuir a la inhibición enzimática.

La coadministración con warfarina puede incrementar el efecto anticoagulante de esta. Este efecto puede durar hasta 15 días tras la interrupción del tratamiento con fluvoxamina. Es recomendable monitorizar el INR del paciente, especialmente en personas de edad avanzada, dado que la semivida de fluvoxamina está incrementada en estos pacientes.

Se ha publicado un caso de interacción en una anciana de 80 años, que presentó un ictus consecutivo a fibrilación auricular y estenosis mitral. Despues de haber heparinizado a la paciente se paso a tratamiento oral con warfarina, además de digoxina, colchicina y fluvoxamina por sufrir depresión.

El INR se elevo considerablemente, por lo que se suspendieron la warfarina y fluvoxamina. La reintroducción una semana después de warfarina reprodujo la elevación exagerada del INR. El valor de este parámetro alcanzó una cifra razonable a las dos semanas de haber suspendido la fluvoxamina.

Antiepilépticos     

Fenitoína

Se han comunicado casos de intoxicación por fenitoína después de administrar fluvoxamina. En un paciente, la concentración de fenitoína se incrementó desde 16.6 a 49.1 microg/mL al añadir el antidepresivo. En estos casos, el síntoma mas frecuente es la ataxia. Esta interacción es probablemente debida a inhibición del CYP2C9 y 2C19 por la fluvoxamina.

Evitar la utilización conjunta. Alternativamente, monitorizar cuidadosamente la fenitoína.

Carbamazepina

La evidencia científica respecto de la interacción con fluvoxamina es controvertida. La asociación entre el antidepresivo y el antiepiléptico debe hacerse con precauciones, monitorizando al paciente. Se han publicado algunas observaciones de elevación significativa de los niveles de carbamazepina, que volveron al rango terapéutico sólo tras suspender la fluvoxamina.

En tres pacientes, la adición de fluvoxamina a carbamazepina dio lugar a una elevación acusada del nivel plasmático de carbamazepina, acompañada de síntomas de intoxicación.

Antipsicóticos     

Tioridazina

La fluvoxamina interfiere marcadamente el metabolismo de la tioridazina, probablemente a través de los isoenzimas CYP2C19 y/o CYP1A2.

Tras la administración de fluvoxamina en pacientes que recibían tioridazina, la concentración de esta sustancia se eleva tres veces sobre su nivel previo, desde 0.40 a 1.21 micromol/L (225%) (p < 0.002).

Se han comunicado casos de toxicidad cardiaca cuando la tioridazina se administra conjuntamente con fluvoxamina.

Una vez suspendido el tratamiento con fluvoxamina, es posible que algunos pacientes mantengan elevadas concentraciones de tioridazina y sus metabolitos durante al menos dos semanas, dada la lenta eliminación de fluvoxamina.

Aunque la tioriazina es un medicamento retirado en un gran número de países, debe recordarse que, en caso de administración concurrente, deben monitorizarse los niveles de tioridazina.

Haloperidol

El haloperidol es sustrato e inhibidor del isoenzima CYP3A4, así como estimulador del CYP2D6. Las interacciones farmacocinéticas con esta sustancia suelen dar lugar a variaciones moderadas de los niveles plasmáticos del haloperidol, de escasa significación clínica.

La fluvoxamina inhibe de forma dosis dependiente el metabolismo del haloperidol: A mayor nivel de fluvoxamina, mayor también de haloperidol. Es recomendable vigilar los niveles de haloperidol, especialmente en aquellos pacientes que reciben dosis elevadas de fluvoxamina.

Olanzapina

En teoría, la administración de olanzapina debería reducirse en tratamientos concurrentes con los inhibidores del CYP1A2, como la fluvoxamina. Un estudio prospectivo sugiere que una reducción de una cuarta parte de la dosis de olanzapina puede asociarse a una dosis subterapéutica de fluvoxamina con una aceptable respuesta de los pacientes.

Se han publicado casos de hipersalivación relacionados con la toma conjunta de olanzapina y fluvoxamina. Aunque se considera que esta manifestación clínica es atribuíble al antipsicótico, posiblemente el riesgo está aumentado al tomar conjuntamente el antidepresivo.

Clozapina

La fluvoxamina incrementa notablemente los niveles de clozapina. Algunos autores proponen aprovechar esta interacción con fines terapéuticos en la esquizofrenia resistente a clozapina, controlando estrechamente los niveles del antipsicótico. Sin embargo, la administración de fluvoxamina a pacientes que recibían previamente clozapina puede incrementar la concentración plasmática de esta sustancia entre 5 y 10 veces. Se ha publicado el caso de un varón de 44 años que presentó un inusitado nivel de clozapina en sangre, llegando a 4160 mcg/l tras adicionar fluvoxamina al tratamiento antipsicótico.

El mecanismo de esta interacción es una potente inhibición del CYP1A2 por parte de la fluvoxamina, particularmente la inhibicióne de forma dosis dependiente de la N-desmetilación de clozapina y en mucho menor grado la N-oxidación.

Una paciente de 67 años, en tratamiento con clozapina (150 mg/día), fua tratada también con fluvoxamina(100 mg/día). Durante varios meses la paciente presentó náuseas y, en ocasiones, vómitos. Dos meses despues del inicio de la fluvoxamina la concentración plasmática de clozapina ascendió a 7570 nmol/l, es decir, mas de 7 veces el nivel previo a la introducción del antidepresivo. La paciente fue ingresada en el hospital presentando dolor abdominal, fiebre y deshidratación. Tras la interrupción de la fluvoxamina, la paciente mejoró pudiendo darse de alta. Este caso ilustra la necesidad de controlar estrechamente a los pacientes que reciben a la vez neurolépticos y antidepresivos ISRS, evitando en lo posible su uso conjunto o, al menos controlando los niveles plasmáticos.

Clorpromazina

La fluvoxamina inhibe sulfoxidación y desmetilación de la clorpromazina in vitro, mediante un mecanismo de inhibición competitiva.

Benzodiazepinas     

Alprazolam

La coadministración con fluvoxamina produce un incremento de alrededor de un 58-100% en el nivel plasmático de alprazolam, aunque existen amplias variaciones interindividuales, probablemente debidas al diferente genotipo del CYP2C19 de cada paciente. La semivida aparente se incrementa igualmente desde 20 a 34 horas.

La magnitud de la interacción entre la fluvoxamina y el alprazolam puede afectarse por el tabaco, que altera la relación entre concentración y dosis del antidepresivo. Sin embargo, la administración concurrente de fluvoxamina y alprazolam produce una interacción mayor en pacientes no fumadores que en los consumidores de tabaco, explicable por una hipotética inducción de fluvoxamina por el tabaco.

Evitar en lo posible la utilización conjunta o vigilar estrechamente la sintomatología relacionada con el exceso de alprazolam plasmático. Una medida aconsejable consiste en reducir la dosis de alprazolam mientras se toman ambos medicamentos a la vez.

La elevación de la concentración de alprazolam se manifiesta en un deterioro del rendimiento psicomotor, mas evidente a los 10 días del tratamiento.

Quazepam

La fluvoxamina inhibe el metabolismo del quazepam, aunque esta interacción no parece traducirse en sintomatología clínica relevante.

Etizolam

La coadministración de etizolam con fluvoxamina produce un incremento de la concentración plasmática de aquella sustancia de manera dosis dependiente del antidepresivo. Las dosis mas elevadas de fluvoxamina(150-200 mg) producen un incremento del etizolam plasmático doble que en monoterapia.

Diazepam

La fluvoxamina inhibe a través de los isoenzimas CYP3A. CYP2C19 y CYP1A2 el metabolismo de varias benzodiazepinas, como alprazolam, bromazepam y diazepam, dificultando la biotransformacion de diazepam y su metabolito activo desmetildiazepam. La magnitud de esta interacción puede tener una considerable repercusión clínica, por lo que se debe controlar estrechamente al paciente, monitorizando sus niveles de diazepam, aunque idealmente es preferible evitar su utilización conjunta.

Narcóticos     

Metadona

La fluvoxamina y otros agentes inhibidores enzimáticos incrementan la concentración plasmática de metadona en pacientes drogodependientes, aunque se desconoce con exactitud cual es el mecanismo de la interacción. En ocasiones, esto puede dar lugar a depresión respiratoria o incluso la muerte. Debe controlarse estrictamente el nivel de metadona en pacientes que toman simultáneamente ambas sustancias.

En algunos casos se ha aprovechado esta interacción para conseguir elevar los niveles de metadona en pacientes con mala respuesta a la metadona y frecuentes síntomas de abstinencia al narcótico.

Una joven de 28 años fue ingresada en un hospital con hipoxia severa e hipercapnia por hipoventilación. Venía recibiendo metadona(70 mg), junto con diazepam(4 mg) a lo que se había añadido fluvoxamina 21 días antes del ingreso. Una vez internada, se bajó la dosis de metadona(50 mg) y se suspendió el resto del tratamiento, mejorando la oxigenación de forma considerable. El caso fue interpretado como una inhibición metabólica de metadona por fluvoxamina.

Un ensayo clínico muestra que algunos pacientes que recibían concomitantemente metadona y fluvoxamina sufrian un incremento discreto de la concentración plasmática, mientras que en otros el incremento alcanzó el 40%. Un paciente presentó síntomas de deprivación opiácea al retirar la fluvoxamina.

Cuando se inicia o se retira la fluvoxamina en pacientes en tratamiento con metadona deben tomarse las debidas precauciones por los riesgos de elevación o disminución de los niveles del narcótico.

Evitar su utilización conjunta o, en su defecto, monitorizar al paciente, controlando los niveles de metadona.

Oxicodona

Se ha publicado un caso de síndrome serotonérgico grave en una paciente de 70 años, con manifestaciones como confusión, náuseas, fiebre, clonus, hiperreflexia, hipertonía, escalofríos y taquicardia, tras añadir oxicodona al tratamiento previo con fluvoxamina. El cuadro cedió a las 48 horas de suspender el narcótico.

Se recomienda monitorizar los pacientes a los que se administra oxicodona junto con inhibidores de la recaptación de serotonina.

Otros medicamentos psicotropos     

Zolpidem

La fluvoxamina interactúa con zolpidem en ensayos con voluntarios sanos, aumentando la exposición del paciente al hipnótico en un 150% de promedio, lo que podría ser relevante desde el punto de vista clínico. Es recomendable un seguimiento estrecho del paciente.

Se han comunicado casos de alucinaciones visuales y amnesia en pacientes que recibían conjuntamente ambos fármacos.

Ropinirol

Puede experimentarse una elevación del nivel de ropinirol en la administración conjunta con fluvoxamina. Es recomendable reducir la dosis de aquella sustancia para evitar los efectos tóxicos de la sobredosificación, así como monitorizar al paciente.

Tacrina

La tacrina es metabolizada por el CYP1A2. Al igual que con otras sustancias, la fluvoxamina, como inhibidor del metabolismo de tacrina disminuye el aclaramiento de esta en un 85% y eleva su concentración sérica. A dosis terapéuticas, esta interacción probablemente tiene relevancia clínica. Se recomienda vigilar estrechamente a estos pacientes.

Medicamentos

La fluvoxamina incrementa moderadamente la concentración plasmática de buspirona y disminuye la producción de su metabolito activo. El AUC de buspirona se eleva 2.4 veces y el pico de concentración alcanza el doble de su valor en el grupo placeb. Esta interacción se produce probablemente por inhibición del CYP3A4 y su relevancia clínica, si la tiene, sería muy modesta.

Otros medicamentos     

Enoxacino

Esta fluorquinolona es un inhibidor del CYP1A2, mientras que la fluvoxamina es sustrato de dicho isoenzima.

Un ensayo con voluntarios sanos mostró un aumentos de l nivel plasmático de fluvoxamina y de su Cmax, mientras que su metabolito principal activo no experimentó variaciones significativas.

Desde el punto de vista farmacodinámico, el enoxacino incrementó en un ensayo el puntaje de la escala de somonolencia de Stanford. Los autores de este trabajo sugieren asociar ambos medicamentos con precauciones, vigilando la respuesta del paciente al antidepresivo.

Fexofenadina

En pacientes pretratados con fluvoxamina, la administración concurrente de fexofenadina produce una elevación del Cmax, AUC y excreción urinaria del antihistamínico, sin prolongación de la semivida de esta sustancia, probablemente por inhibición de la la glucoproteína P en el intestino delgado o en el hígado. No tiene significación clínica.

Lidocaína

La inhibición del CYP1A2 por parte de la fluvoxamina es el factor causal de esta interacción, que origina una elevación de los niveles de lidocaína.

En este caso, como en el caso de otras sustancias, el grado de interacción depende del estado funcional previo del hígado: A peor estado de la función hepática, menor grado de inhibición del metabolismo de la lidocaína.

Medicamentos oncológicos

La mayor parte de los medicamentos de uso oncológico son sustratos del CYP3A4. Su coadministración con antidepresivos inhibidores de dicho isoenzima puede acarrear una pérdida de eficacia del antineoplásico o bien un aumento de su toxicidad.

Nevirapina

El uso concomitante de nevirapina con fluvoxamina produce una reducción del aclaramiento aparente de aquella sustancia de carácter dosis dependiente. Esto debe tenerse en cuenta en pacientes sometidos a tratamiento antirretroviral.

Melatonina

La fluvoxamina es un potente inhibidor de la formación de 6-hidroxiymelatonina a través del CYP1A2. Una dosis única de fluvoxamina incrementa la concentración plasmática nocturna de melatonina en voluntarios sanos. Esta interacción carece de relevancia clínica.

Mexiletina

Esta sustancia es metabolizada principalmente por CYP2D6 y en parte también por el CYP1A2. Los efectos de la coadministración incluyen incremente del AUC y el pico de concentración de mexiletina, por lo que si es necesario administrar ambos medicamentos a la vez, se debe monitorizar cuidadosamente la mexiletina.

Fármacos de indice terapéutico estrecho

Los pacientes que reciben fluvoxamina junto con fármacos de índice terapéutico estrecho metabolizados por el CYP3A4 no relacionados específicamente, como la ciclosporina, deben ser cuidadosamente monitorizados por si resulta aconsejable una modificación de la dosis administradas.

Propafenona

Esta sustancia es metabolizada principalmente por el isoenzima CYP2D6, formando 5-hidroxipropafenona y, en menor grado, por el CYP1A2 y CYP3A4, dando lugar a N-depropilpropafenona. La fluvoxamina ejerce un moderado efecto inhibidor, pudiendo tener relevancia clínica en pacientes metabolizadores lentos del CYP2D6.

Propanolol

Los estudios publicados sobre la interacción del propanolol con fluvoxamina indican posibles elevaciones del nivel del betabloqueante de hasta 5 veces su valor en los controles.

Es recomendable disminuir la dosis de propanolol y monitorizar al paciente cuando es inevitable la utilización conjunta.

Proguanil

La inhibición competitiva del metabolismo del proguanil puede ser importante desde el punto de vista clínico. No se recomienda la utilización conjunta.

Ropivacaína

La inhibición del CYP1A2, el enzima mas importante en la metabolización de la ropivacaína, produce una reducción del aclaramiento plasmático de esta de un 68%, pasando de 354 a 112 mL/min, mientras que la semivida de la ropivacaína se dobla. La fracción excretada como 3-hidroxiropivacaína disminuye del 39% al 13%.

Se considera que esta interacción podría tener relevancia clínica tras la administración repetida de ambas sustancias.

Teofilina

La coadministración de fluvoxamina y teofilina produce una disminución del aclaramiento de esta última sustancia desde 80 ml/min a 24 ml/min, incrementándose la semivida desde 6.6 a 22 horas. Esta interacción se debe a la inhibición del CYP1A2.

Un niño de 11 años, sometido a tratamiento con teofilina de liberación prolongada fue tratado concomitantemente con fluvoxamina, presentando al cabo de una semana de tratamiento cefaleas intensas, cansancio y vómitos. La concentración plasmática de teofilina pasó de 14.2 mg/L a 27.4 mg/L.

Evitar la utilización conjunta o, al menos, monitorizar los niveles de teofilina y corregir la dosis de esta cuando sea necesario.

Sildenafilo

Sildenafil es predominatemente metabolizado por el CYP3A4, isoenzima inhibido por la fluvoxamina.

En un ensayo con voluntarios sanos, el AUC del sildenafil en uso concurente con fluvoxamina se elevó un 40%, mientras que la semivida lo hizo en un 19%. La venodilatación inducida por nitroprusiato aumentó un 59% en comparación con placebo.

Puede concluirse que la cinética del sildenafil se altera, repercutiendo la interacción con fluvoxamina en efectos vasculares. Aunque esta no parece especialmente relevante, es recomendable iniciar el tratamiento de la disfunción eréctil con la dosis disponible mas baja de sildenafil en pacientes que reciben fluvoxamina.

Tizanidina

La fluvoxamina afecta de forma importante la farmacocinética de la tizanidina, incrementando la intensidad y duración de sus efectos. El mecanismo de esta interacción radica en la inhibición del CYP1A2 por parte del antidepresivo.

Como los riesgos de la coadministración son considerables, debe evitarse su utilización conjunta.

Información adicional     

Información para pacientes sobre fluvoxamina

Especialidades conteniendo fluvoxamina

Fluvoxamina durante la lactancia

Fluvoxamina durante el embarazo

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