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Sabado 22 de Noviembre de 2014

INTERACCIONES DE METRONIDAZOL ORAL
Introducción     

A las dosis habituales, el metronidazol alcanza con facilidad concentraciones por encima de la mínima inhibitoria para la mayoría de los gérmenes susceptibles. La biodisponibilidad oral es mayor del 90%, mientras que la absorción rectal o vaginal es considerablemente mas baja, 67-82% y 20-56% respectivamente.

Esta sustancia se une en una proporción inferior al 20% a las proteínas plasmáticas, pero tiene una buena distribución tisular, incluso atraviesa la barrera hematoencefálica. La concentración tisular es del 60-100% de la plasmática.

El metronidazol se metaboliza ampliamente en el hígado, dando lugar a 5 metabolitos. Los metabolitos hidroxi tienen una actividad del 30-65% del medicamento originario. El riñón tiene un modesto papel en la eliminación del medicamento inmodificado(12%), aunque la excreción de sus metabolitos depende del estado funcional de este órgano. La semivida es de 7-8 horas.

La ingestión de comida puede disminuir la biodisponibilidad de metronidazol.

El patrón metabólico varía con la edad. Hasta la edad de 4 años, el aclaramiento del metronidazol es inferior al del adulto. El anciano tiene una eliminación renal reducida, incluyendo los metabolitos activos. En la embarazada, el perfil farmacocinético es similar al de otros adultos, aunque pasa a la leche de mujer y puede pasar al lactante.

Los pacientes con disfunción hepática tienen un proceso metabólico reducido, lo que da lugar a una producción retardada de metabolitos. La insuficiencia funcional del riñon no parece afectar significativamente a la eliminación del metronidazol, pero si a la de sus metabolitos.

Algunos estudios apoyan la idea de que el metronidazol no tiene efectos sobre biodisponibilidad de medicamentos relacionada con la glucoproteína P.

Se han comunicado casos de elevadas concentraciones y subsiguiente toxicidad de diversos sustratos del CYP3A4, como amiodarona, carbamazepina, quinidina, tacrolimús y ciclosporina, cuando se administran a la vez que metronidazol, por lo que exuiste una creencia general de que este medicamento es un inhibidor potente de aquel isoenzima, sin embargo, existen evidencias de que esta sustancia no altera la concentración plasmática de sustratos del CYP3A (midazolam, alprazolam, eritromicina, etc).

ALCOHOL     

Es necesario no usar metronidazol a la vez que se ingiere alcohol ni durante el día siguiente a la toma de bebidas alcohólicas, ya que puede acumularse acetaldehido por interferencia con la oxidación del alcohol, lo que da lugar a un efecto disulfiram, con calambres abdominales, náuseas, vómitos, dolor de cabeza o sofocos, así como alteración de la percepción del gusto de las bebidas alcohólicas.

El acetaldehido es hepato y cardiotóxico, así como generador de arritmias cardiacas. Se han reportado algunos casos de muerte súbita tras la ingestión conjunta de alcohol y metronidazol.

AMIODARONA     

Se han publicado raros casos de prolongación del QT y torsades de pointes por la administración concurrente de metronidazol y amiodarona. El mecanismo probable es una inhibición enzimática del CYP3A4. Evitar en lo posible su utilización conjunta o, en su defecto, debe monitorizarse al paciente.

ANTIÁCIDOS     

Según un estudio realizado en voluntarios sanos, la toma conjunta de estos medicamentos con metronidazol puede producir una disminución de la absorción de esta sustancia. Evitar su toma simultánea.

ANTICOAGULANTES     

El uso conjunto puede producir un aumento del efecto del anticoagulante por inhibición del metabolismo de la warfarina o acenocumarol. En estos casos es necesaria la monitorización del INR y el pertinente ajuste de dosis del anticoagulante.

Se ha sugerido por parte de algunos investigadores que el mecanismo de la interacción se basa en el efecto disulfiram del metronidazol. Por otra parte, algunos estudios indican que la interacción entre la warfarina y el metronidazol es estereoselectiva, pudiéndose evitar o aminorar uilizando warfarina-R para tratamientos prolongado.

ANTICONCEPTIVOS ORALES     

La coadministración con metronidazol puede reducir el efecto de los anticonceptivos, aunque se desconoce cual podría ser el mecanismo implicado.

ANTIHISTAMÍNICOS     

El metronidazol puede interactuar con astemizol y terfenadina, dando lugar a efectos adversos cardiovasculares graves, como prolongación del QT, arritmias incluyendo taquicardia ventricular, torsades de pointes, fibrilación ventricular, parada cardiaca, palpitaciones, hipotensión, vértigo, síncope e incluso la muerte. En la mayoría de países, ambos medicamentos han dejado de comercializarse.

AZTREONAM     

La Cmax de aztreonam puede reducirse en un 10% cuando se administra conjuntamente con metronidazol. Vigilar la respuesta clínica a aztreonam.

BUSULFÁN     

Se dispone de algunas observaciones en las que el uso simultáneo de busulfán y metronidazol da lugar a una elevación de la concentración plasmática de aquel, con el riesgo incrementado de enfermedad venooclusiva. El aclaramiento de busulfán puede disminuir casi en un 50% y el AUC elevarse a niveles de riesgo tóxico. El mecanismo de producción de esta interacción no ha sido bien establecido.

Deben valorarse los riesgos y beneficios de prescribir ambos medicamentos a la vez o en proximidad el uno del otro frente al uso de otras alternativas al metronidazol.

No deben emplearse estos medicamentos a la vez, para evitar la elevación de los niveles de busulfán y el riesgo de toxicidad grave y/o mortalidad relacionada con el tratamiento.

CARBAMAZEPINA     

Se han comunicado casos de incremento de la concentración de carbamazepina en tratamientos conjuntos con metronidazol. Evitar su empleo conjunto o monitorizar los niveles de carbamazepina.

CICLOSPORINA     

Se han publicado varias observaciones de elevación del nivel sérico de ciclosporina cuando se administraba conjuntamente con metronidazol, que se atribuye a una inhibición parcial del metabolismo de aquella por esta última sustancia.

Monitorizar niveles de ciclosporina si es inevitable su uso concurrente.

CIMETIDINA     

Este anti-H2 origina una disminución del metabolismo del metronidazol, pudiendo dar lugar a un aumento de la concentración de este, con riesgo de efectos tóxicos.

Debe evitarse su administración conjunta o, al menos, monitorizar los niveles de metronidazol duarnte y después de la administración de cimetidina.

CIPROFLOXACINO Y QUINIDINA     

Una mujer de 51 años de edad ingresó en el hospital por fibrilación auricular. Ademas de la medicación antiarrítmica, fue tratada con ciprofloxacino y metronidazol por sospecha de diverticulitis, experimentando un incremento de la concentración de quinidina atribuible a inhibición del CYP3A4.

Cuando se administran de forma concurrente metronidazol, ciprofloxacino y quinidina debe monitorizarse el nivel de quinidina.

CLOROQUINA     

Se ha comunicado un caso de reacción distónica en una mujer de 30 años que tomaba simultáneamente cloroquina y metronidazol.

COLESTIRAMINA     

Esta sustancia puede dificultar la absorción de metronidazol y otros medicamentos, por lo que tanto su concentración plasmática como sus efectos terapéuticos pueden estar disminuidos.

CORTICOIDES     

La prednisona induce el metabolismo del metronidazol, aumentando su aclaramiento y la excreción urinaria de su metabolito hidroxi, reduciendo el AUC de este fármaco, lo que puede dar lugar a concentraciones plasmáticas subterapéuticas de metronidazol.

DIOSMINA     

El AUC y la Cmax del metronidazol son significativamente mas altos despues del pretratamiento con diosmina, un 27% y 24% respectivamente, disminuyendo la excreción urinaria de metabolitos de aquel fármaco, probablemente por inhibición del P450. Esta interacción carece de relevancia clínica.

DISULFIRAM     

Es recomendable no utilizar conjuntamente ambas sustancias, incluyendo un plazo de dos semanas después de la interrupción del disulfiram. Los pacientes alcohólicos que toman simultáneamente metronidazol, pueden sufrir confusión mental y reacciones psicóticas.

FENITOÍNA     

El metronidazol altera el aclaramiento de la fenitoína, por medio de una inhibición de su metabolismo.

En estudios en voluntarios sanos, el metronidazol prolonga significativamente la semivida del anticonvulsivante(23 frente a 16 horas), reduciendo su aclaramiento (28 frente a 33 mL/min/kg).

No es recomendable la utilización conjunta, pero puede recurrirse a la monitorización estrecha de los niveles de fenitoína en caso necesario.

FENOBARBITAL     

El fenobarbital, como inductor enzimático, puede incrementar el metabolismo del metronidazol, reduciendo la semivida de esta sustancia y su concentración plasmática. Un tratamiento conjunto de una semana multiplica por 1.5-1.86 el aclaramiento del metronidazol.

Algunos autores recomiendan doblar la dosis del fenobarbital si no es sustituible como anticonvulsivante.

FLUOROURACILO     

El uso concurrente de ambos fármacos eleva el nivel sérico del metronidazol por inhibición de su metabolismo, que puede alcanzar concentraciones tóxicas.

Es recomendable no usarlos conjuntamente.

LITIO     

La administración conjunta puede incrementar la concentración plasmática de litio.

Cuando se introduce metronidazol en pacientes que reciben litio, es recomendable monitorizar los niveles de litio y creatinina los primeros días después de su inicio para detectar una posible intoxicación.

TACROLIMUS     

La administración concurrente de metyronidazol y tacrolimús puede elevar la concentración de este último, pudiendo producir signos de toxicidad.

Un varón de 24 años, que sufrió un trasplante renal y fue tratado con tacrolimús, presentó una infección intestinal por Clostridium difficile, por lo que se trató simultáneamente con metronidazol. Al 4º día de tratamiento conjunto, el nivel de tacrolimús se elevó a 26.3 ng/ml desde el valor basal de 1.7 ng/ml. El mecanismo de esta interacción farmacocinética se atribuye a una débil inhibición del metabolismo del CYP3A4 y/o de la glicopropteína P por metronidazol.

Es recomendable monitorizar estrechamente el nivel de tacrolimús y la función renal, que también se altera en la administración simultánea de ambos medicamentos.

TETRACICLINAS Y SUBSALICILATO DE BISMUTO     

El tratamiento combinado de tetraciclina y subsalicilato de bismuto con metronidazol ha dado lugar en ensayos clínicos a mareos o parestesias (1.5%), astenia o insomnio(1%), nerviosismo, malestar y síncope en una proporción inferior al 1% de los casos.

TEOFILINA     

La administración conjunta puede dar lugar a signos de toxicidad por teofilina, incluyendo convulsiones(1 caso publicado).

Se desconoce la causa de las convulsiones. Se ha formulado la hipótesis de que estas podrían deberse a un aumento de la excitabilidad del SNC por inhibición de la unión del ácido gamma-amino butírico a receptores específicos.

Los pacientes que reciben conjuntamente ambos fármacos deben ser cuidadosamente evaluados y monitorizados, ya que las convulsiones pueden aparecer a concentraciones de teofilina dentro del rango terapéutico.

VINCRISTINA     

Se ha comunicado un caso de neuropatía periférica secundaria a la toxicidad conjunta de vincristina y metronidazol. El cuadro cedió seis semanas después de suspender la quimioterapia.

Información adicional     

Información para pacientes sobre metronidazol oral

Especialidades conteniendo metronidazol oral

Metronidazol oral durante la lactancia

Metronidazol oral durante el embarazo

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