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Miércoles 01 de Octubre de 2014

INTERACCIONES DE SILDENAFILO
Introducción     

El sildenafilo se metaboliza principalmente por el CYP3A4(79%) y, en menor grado, por el isoenzima CYP2C9(20%) y el CYP2D6(2%)[1]. El metabolito principal del fármaco resulta de la N-desmetilación, teniendo una potencia in vitro del 50% de la sustancia original, mientras que su nivel en plasma es del 40% del sildenafilo. En conjunto, el derivado N-desmetil es responsable del 20% de los efectos farmacológicos.

El sildenafilo es un inhibidor débil de los isoenzimas 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 3A4. Sin embargo, a las dosis recomendadas es improbable que llegue a alterar la farmacocinética de los sustratos de estos isoenzimas.

En general, los inhibidores del CYP2C9 y CYP2D6 no parecen influir en la cinética del sildenafilo. Por contra, los inhibidores potentes del CYP3A4, como los antifúngicos imidazólicos, antirretrovirales, cimetidina y eritromicina, elevan la concentración plasmática del sildenafilo.

Es posible que los inductores del isoenzima CYP3A4 hagan descender la concentración del sildenafilo, aunque no tienen particular relevancia clínica mas alla de ajustar, en caso necesario, la dosis de esta sustancia según la respuesta obtenida.

El medicamento es absorbido con rapidez, siendo su biodisponibilidad absoluta del 40%. Una comida rica en grasa reduce casi en un 30% el grado de absorción del medicamento y retrasa en una hora el pico de concentración plasmática.

El sildenafilo y su metabolito principal se encuentran unidos a las proteínas plasmáticas en un 96%, de forma independiente de la concentración. El 80% del medicamento se elimina por las heces, mientras que por la orina se elimina el 13% de la dosis administrada.

Un estudio en voluntarios sanos de 65 o mas años mostró que a esas edades, el aclaramiento de la sustancia era inferior al de pacientes mas jóvenes, siendo la concentración plasmática un 40% mayor. Por contra, en pacientes con alteración funcional de riñon leve o moderada, no se modificó la cinética del sildenafilo. En un grupo de voluntarios con alteración renal importante, se registró una disminución apreciable del aclaramiento del fármaco, siendo el doble el AUC y la Cmax que en voluntarios sanos del mismo grupo de edad.

En voluntarios con cirrosis hepática, el aclaramiento se redujo, lo que repercutó en un Cmax y AUC mas elevados: 47 y 84%, respectivamente.

La semivida terminal para el sildenafilo y su metabolito principal es de unas 4 horas.

Alfabloqueantes     

La toma conjunta de sustancias alfabloqueantes y sildenafilo puede sumar los efectos hipotensores de ambas. Estudios recientes sugieren que no existe contraindicación sino sólo que debe tenerse una mayor precaución con el uso concomitante con sildenafilo[2]. Medicamentos como la doxazosina, terazosina y tamsulosina deberían asociarse a sildenafilo con precauciones especiales y monitorización estrecha de la presión arterial, ya que la toma conjunta con sildenafilo puede dar lugar a hipotensión ortostática en individuos susceptibles[3].

Los pacientes que reciben alfabloqueadores deben tener un tratamiento estable desde algún tiempo atrás, iniciando las tomas de sildenafilo a la dosis mas baja posible. En el caso de fármacos alfa y betabloqueantes, como carvedilol y labetalol, las precauciones a tomar serán similares a las indicadas para los alfabloqueadores [4][5].

Antihipertensivos     

El uso simultáneo de sildenafilo con sustancias que reducen la presión arterial puede aumentar el efecto hipotensor de estas, sin un aumento significativo de los efectos adversos[3]. Así, por ejemplo, la toma conjunta con amlodipino reduce las tensiones máxima y mínima en 7-8 mm de Hg.

El AUC del desmetilsildenafilo se incrementa mas de un 60% cuando se administra a la vez con diuréticos del asa o ahorradores de potasio. Cuando se coadministra con betabloqueadores no específicos puede alcanzar mas del doble que con sildenafil solo.

Bosentán     

En voluntarios sanos existe una interacción farmacocinética entre ambas sustancias aprobadas para su uso en la hipertensión arterial pulmonar.

Tras 16 días de tratamiento, la coadministraciuón de ambos fármacos redujo la Cmax del sildenafilo en un 55.4% (IC 90%: 40.3-66.6%) y el AUC un 62.6% (IC 90%: 56.8-67.7%). Por su parte, la Cmax del bosentán se elevó un 42.0% (IC 90%: 15.4-74.8%) y el AUC un 49.8% (IC90%: 28.7-74.5%)[6].

Cannabis     

Se ha publicado un caso de infarto de miocardio en un varón joven despues de tomar sildenafilo y cannabis[7]. Esta sustancia es un inhibidor del CYP3A4.

Cimetidina     

Esta sustancia es un inhibidor del CYP3A4, pudiendo dar lugar a incrementos superiores al 50% de la concentración plasmática de sildenafilo cuando se administran de forma simultánea(estudios en voluntarios sanos).

Comida     

Cuando el sildenafilo de toma inmediatamente antes o junto con las comidas no se produce ninguna pérdida de eficacia[8]. No obstante, cuando la comida ingerida es rica en grasas, se reduce la velocidad de absorción, con un retraso medio del Tmax de 1 hora y una reducción del Cmax del 29%. El AUC se reduce discretamente(11%). En estos casos, el paciente puede percibir un retraso en loa aparición de los efectos(ficha técnica).

Eritromicina     

La coadminisración con sildenafilo puede dar lugar a un incremento del AUC de este casi al doble(182%), segun estudios en voluntarios sanos.

Antirretrovirales     

En comparación con sujetos sanos, la Cmax, AUC y semivida de eliminación del sildenafilo alcanzan valores del doble en pacientes tratados a la vez con inhibidores de proteasas. Los pacientes tratados conjuntamente con ambos tipos de medicamentos necesitan una estrecha monitorización de los niveles de sildenafilo, ya que existe el riesgo de toxicidad por esta sustancia[9].

En abril de 1999 la Agencia Europea del Medicamento (EMEA) publicó una advertencia acerca de los efectos adversos potenciales cuando el sildenafilo se tomaba en concurrencia con inhibidores de proteasas, en particular la asociacion con ritonavir, que da lugar a un incremento del sildenafilo plasmático que persistía 24 horas despues de la toma de esta sustancia. Este organismo recomienda en todos los casos no exceder de 25 mg de sildenafilo cada 48 horas[10][11].

Delavirdina:

Delavirdina, un inhibidor de la transcriptasa inversa utiliza como vía de metabolización el CYP3A4, por lo que podría disminuir de forma competitiva la metabolización del sildenafilo. Algunos autores recomiendan no utilizar conjuntamente ambos medicamentos[12].

Darunavir/ritonavir(dosis baja):

La coadministración de sildenafilo con darunavir/ritonavir disminuyó un 38% la Cmax respecto a la administración de sildenafilo solo. Se recomienda ajustar la dosis de sildenafilo cuando se administran conjuntamente la asociación darunavir/ritonavir y sildenafilo, no pasando de 25 mg/toma de este último.

Etravirina:

Esta sustancia es un inductor débil del CYP3A4, por lo que puede disminuir la disponibilidad del sildenafilo. Es recomendable ajustar la dosis de este de acuerdo con la respuesta clínica[13].

Ritonavir/Saquinavir:

Ambos inhibidores de proteasas incrementan significativamente Cmax, AUC, Tmax y T1/2 de sildenafilo. El ritonavir muestra un efecto significativamente mayor que saquinavir, con incrementos de AUC y Cmax 11 y 3 veces mayores respectivamente que en pacientes que solo toman sildenafilo. Por su parte, el saquinavir incrementa 3 y 2.4 veces estos mismos parámetros.

Dada la magnitud de estas interacciones, es recomendable iniciar el tratamiento con sildenafilo a la dosis mas baja posible en pacientes que toman saquinavir, mientras que se recomienda tomar como máximo 25 mg cada 48 horas como máximo en pacientes que toman ritonavir[14]. Es recomendable monitorizar la concentración de sildenafilo cuando se toma junto con ritonavir para evitar sobredosis[15].

Indinavir:

La coadministración de indinavir y sildenafil modifica sustancialmente los parámetros farmacocinéticos del sildenafilo, al tratarse de un inhibidor del CYP3A4. Son de aplicar las mismas recomendaciones que en el caso del saquinavir[16].

Macrólidos     

Un estudio en voluntarios sanos puso de manifiesto que las dosis repetidas de eritromicina dan lugar a un incremento del AUC y Cmax del sildenafilo, casi triplicando sus valores iniciales. Estos resultados indican que la eritromicina modifica la farmacocinética del sildenafilo inhibiendo su metabolismo de primer paso por el isoenzima CYP3A4. Es recomendable iniciar el tratamiento con sildenafilo a la dosis mas baja posible(25 mg)[17].

Por su parte, la azitromicina no afecta la cinética del sildenafilo y no precisa ajustes de dosis.

Nitratos     

El sildenafilo potencia el efecto hipotensor de los nitratos y nitroglicerina, estando contraindicado el empleo de aquella sustancia en pacientes que reciben los vasodilatadores coronarios[18].

Un ensayo clínico con sildenafilo y mononitrato de isosorbida redujo la presión arterial en bipedestación en 52 y 29 mm de Hg, en comparación con el placebo(p<0.001). El mismo estudio puso de relieve una disminución de la presión arterial de 26 y 21 mmHg en sedestación con sildenafilo y nitroglicerina(p<0.01).

Los nitritos inhalados, como el nitrito de amilo o el butilnitrito pueden dar lugar a una vasodilatación y descenso bruscos de la presión arterial, resultando en efectos adversos que pueden revestir gravedad o incluso poner en riesgo la vida.

En el caso de haber tomado sildenafilo, el periodo de interacción con la nitroglicerina es de unas 8 horas a partir de la toma[39]. No obstante, un estudio preliminar con sildenafilo y nitroglicerina sublingual sugiere que la interacción no se prolonga mas alla de 4 horas [101].

El uso de nitratos está contraindicado con todos los medicamentos del grupo[2][19][20][21][22][23][24][25].

Otros inhibidores del CYP3A4     

Ademas de la eritromicina, cimetidina e inhibidores de proteasas, otras sustancias como los antifúngicos imidazólicos(ketoconazol, itraconazol) son potentes inhibidores del isoenzima CYP3A4 y pueden inhibir el aclaramiento de sildenafilo, con efectos aún mayores que los dos primeros. Algunos autores recomiendan extremar las precauciones cuando se usen conjuntamente con sildenafilo[2].

El análisis farmacocinético indica que la coadministración de sildenafilo con ciprofloxacino incrementa significativamente el AUC (IC 90%: 119-159%) y Cmax (IC 90%: 127-152%) del primero. De forma parecida, la claritromicina aumenta el AUC (IC90%: 127-161%) y Cmax (IC 90%: 132-157%). Cuando se administran conjuntamente alguna de estas dos sustancias, es necesario proceder a un ajuste de dosis del sildenafilo similar al caso de los antirretrovirales[26].

El antidepresivo fluvoxamina es un inhibidor del P450 3A4. Un ensayo aleatorio doble ciego frente a placebo en 12 voluntarios sanos mostró un incremento del 40% en el AUC(p<0.001), incrementándose la semivida en el 19% (p=0.034).

Esta interacción no es particularmente importante, pero resulta prudente iniciar el tratamiento con sildenafilo a la dosis mas baja(25 mg) cuando se toma el sildenafilo junto con el antidepresivo[27].

Rosuvastatina     

Se ha publicado un caso de rabdomiolisis inducido por la toma concurrente de sildenafilo y rosuvastatina en un varon de 66 años. Los autores de la observación consideran que el uso conjunto puede desencadenar una miopatía. El cuadro de mialgias desapareció al cabo de una semana[28].

Tacrolimús     

Esta sustancia utiliza la misma vía de eliminacion que el sildenafilo, por lo que es de esperar algun tipo de interacción competitiva entre ambos fármacos [29].

Un estudio en 9 pacientes que habían sufrido un trasplante renal y recibían tacrolimús indica que los parámetrosd farmacocinéticos no se modificaron sensiblemente, aunque la presión arterial media sufrió un descenso, lo que obligó a reducir el tratamiento antihipertensivo en dos de los pacientes; En seis se presentaron efectos adversos leves y en un paciente se produjo un incremento de la gammaglutamiltranspeptidasa.

Los autores de la investigación consideran recomendable iniciar el tratamiento con sildenafilo a la dosis mas baja posible(25 mg) y, si se cree necesario, ajustar también el tratamiento antihipertensivo los días que el paciente tome sildenafilo[29][30].

Verapamilo     

Se ha publicado un posible caso de interacción de esta sustancia y sildenafilo en un varón en tratamiento con 80 mg diarios de verapamilo, con miocardiopatía hipertrófica, en quien la ecocardiografía mostró una ligera obstrucción subaórtica. Tras la primera administración de sildenafilo se sintió mareado, con pulso irregular, con ligera disminución de la presión arterial y aumento de la frecuencia cardiaca.

Después de este episodio fue practicado otro ecocardiograma, que puso de relieve una marcada reducción de las dimensiones del ventrículo izquierdo, asociada a un incremento de la fracción de eyección y gradiente subaórtico[31].

Zumo de pomelo     

Este zumo es un inhibidor débil del CYP3A4 en la pared intestinal, dando lugar aun modesto incremento de los niveles plasmáticos del sildenafilo, incrementando la biodisponibilidad y tendiendo a retrasar su absorción. La toma de pomelo antes de o junto con sildenafilo aumentó el AUC del sildenafilo, paando de 620 a 761 ng/mL/h, es decir, un 23% de incremento(IC 90%: 13%-33%), mientras que la Cmax no registró cambios apreciables. El derivado N-desmetilsildenafilo experimentó cambios similares. Se registró también un retraso en alcanzar la concentración máxima[32]. En otros pacientes, la toma de zumo de pomelo puede dar lugar a un incremento del Cmax sin repercusiones en el AUC[33]

Otro estudio en voluntarios sanos muestra una reducción de la biodisponibilidad del sildenafilo del 40% por el zumo de pomelo, pasando la Cmax de 212.44 ng/ml a 134.07 ng/ml y el AUC que pasa de 564.51 ng.hr/ml a 336.87 ng.hr/ml. Los autores del estudio recomiendan no tomar zumo de pomelo antes o inmediatamente despues de la toma del sildenafilo[34].

Información adicional     
Referencias     

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