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Jueves 23 de Octubre de 2014

INTERACCIONES DE TRAMADOL
Introducción     

El tramadol se metaboliza a un derivado desmetil y varios otros inactivos. Este derivado O-desmetilado, también llamado M1, es de dos a cuatro veces mas potente que el propio tramadol, debiéndose a él una gran parte del efecto analgésico.

El tramadol experimenta extensamente un proceso de inducción por parte de los isoenzimas CYP2D6 y CYP3A4, además de conjugación. Los estudios in vitro parecen indicar que el tramadol no inhibe el metabolismo de sustratos del CYP3A4 ni induce su propio metabolismo.

El pico de concentración plasmática ocurre de promedio a la hora y media, siendo los niveles terapéuticos de 100-300 ng/mL. Esta sustancia atraviesa la barrera hematoencefálica, siguiendo su concentración en el LCR un curso paralelo a la del plasma. La semivida de eliminación del tramadol es de 5-6 horas, mientras que la de su metabolito activo es de 7 horas y media. La excrecion se efectua principalmente por vía renal.

La biodisponibilidad oral es del 68-75% tras una dosis única, no afectándose la magnitud de la absorción por la ingestión de comida. La analgesia se inicia en el transcurso de una hora después de la administración de una dosis, alcanzando su máximo efecto a los 120-180 minutos, durando el efecto analgésico unas 6 horas. El tramadol alcanza en la vena umbilical el 83% de la concentración plasmática.

El fármaco, una mezcla racémica, es mas efectivo que cualquiera de los dos enantiómeros por separado. Aquella sustancia tiene propiedades opioides débiles. Su efecto analgésico está mediado principalmente por la inhibición de la recaptación de norepinefrina y serotonina en la médula espinal. Esta última sustancia se cree que es la amina biogénica responsable de las interacciones tóxicas.

Los opioides y sustancias afines metabolizadas por el sistema CYP450, como codeína, oxicodona, hidrocodona, fentanilo, tramadol y metadona, se asocian con numerosas interacciones que pueden dar como resultado una reducción del efecto opioide o, por el contrario, un aumento del mismo. En contraste, los opioides no metabolizados por el P450, como la morfina, oximorfona e hidromorfona, están implicados en un número considerablemente menor de interacciones farmacocinéticas.

Anticoagulantes orales     

El tramadol, administrado conjuntamente con anticoagulantes orales(warfarina, acenocumarol, fenprocumón) se asocia con un riesgo de sangrado tres veces superior a los pacientes que no lo toman, especialmente en pacientes con mutación genética en el isoenzima CYP2D6.

Se han publicado casos de hemorragia subcutánea (ampollas, equimosis) con la administración simultánea. Se desconoce el mecanismo de la interacción, aunque se piensa que está relacionada con el isoenzima antes citado.

Es ilustrativo el caso de una paciente de 61 años, que recibió warfarina despues de la sustitución de la válvula mitral. Tras iniciar la toma de tramadol experimentó una elevación crítica del INR, que se normalizó al retirar el analgésico y suspender temporalmente el anticoagulante.

Se recomienda controlar asiduamente el INR cuando se administran a la vez tramadol y anticoagulantes orales.

Benzodiazepinas     

Se han publicado varios casos de sobredosis mortal con la toma conjunta de benzodiazepinas y tramadol. Se cree que podrían estar relacionadas con el sistema enzimático del citocromo P450.

Carbamazepina     

El uso concurrente de tramadol y carbamazepina da lugar a un incremento significativo del metabolismo del tramadol, probablemente por inducción enzimática. Los pacientes que reciben simultáneamente ambos medicamentos pueden requerir un ajuste al alza de la dosis del tramadol hasta alcanzar en algunos casos el doble de la dosis habitualmente recomendada. No es aconsejable asociar ambos medicamentos.

Carisoprodol     

Tanto el tramadol como el carisoprodol son en potencia sustancias de abuso, en especial en personas proclives o con antecedentes de consumo de otras sustancias de abuso. Se ha publicado una observación que registra tres casos de consumo ilícito de ambas sustancias para obtener efectos psicotrópicos. Es recomendable prescribir cualquiera de estos fármacos con el debido control, especialmente en pacientes con antecedentes de abuso de otras sustancias.

Claritromicina     

Se conocen casos de alucinaciones visuales y auditivas con la administración concurrente de claritromicina y tramadol. Un paciente presentó las alucinaciones dos días despues de iniciar la toma conjunta de ambos medicamentos. A las 48 horas de interrumpir el tratamiento, cesaron las manifestaciones auditivas y visuales.

Ambos medicamentos por sí solos pueden originar estas manifestaciones, pero, dado que ambos fármacos son metabolizados por el mismo isoenzima, se piensa que los síntomas pueden aparecer o empeorar por la interacción. El mecanismo se basa en que el tramadol es sustrato y la claritromicina es inhibidor del CYP3A4. Los factores de riesgo para producir esta interacción son la edad avanzada y el deterioro orgánico cerebral.

Depresores del SNC/antidepresivos     

El tramadol puede elevar el potencial convulsivante de los ISRS, antidepresivos tricíclicos, antipsicóticos y otras sustancias que reducen el umbral de convulsiones. Si es necesario coadministrar tramadol con medicamentos que afectan al sistema neurotransmisor serotonérgico, es necesario un seguimiento cuidadoso del paciente, especialmente al inicio del tratamiento o cuando se incrementa la dosificación.

Se recomienda precaución con la coadministración de medicamentos depresores del sistema nervioso y antidepresivos, ya que el uso concurrente con alcohol, analgésicos centrales, anestésicos, antidepresivos tricíclicos, opiodes, fenotiazinas, sedantes-tranquilizantes e hipnóticos pueden potenciar los efectos depresores nerviosos. Algunos antidepresivos coomo fluoxetina, sertralina y tricíclicos pueden aumentar el riesgo de convulsiones producidas por tramadol.

Se dispone de evidencia acerca de la reducción del efecto analgésico del tramadol por parte de los inhibidores de la recaptación de serotonina(ISRS), por medio de la inhibición de su activación metabólica. También las altas dosis de tramadol administradas crónicamente con ISRS pueden desencadenar una crisis o síndrome serotoninérgico.

Un estudio sobre 46.859 veteranos que recibían regularente antidepresivos, detectó interacciones en 3818 pacientes. El 3.6% recibía conjuntamentre antidepresivos y tramadol, bien de forma esporádica o permanente. Los autores consideran que la prevalencia de interacciones podría ser tan alta como el 7.7%.

Un varón de 36 años de edad, alcohólico, falleció despues de sufrir convulsiones mientras tomaba tramadol junto con venlafaxina, quetiapina y trazodona. Estos tres agentes interactúan con la serotonina. El paciente, con antecedentes de dolor lumbar crónico, adicción al alcohol, depresión, cardiopatía hipertensiva y gastritis había sido dado de alta en el hospital y, durante la mañana siguiente, presentó convulsiones seguidas de colapso y muerte. Como es sabido, el tramadol reduce el umbral de convulsiones, cuyo riesgo de sufrirlas aumenta con los inhibidores de la recaptación de serotonina.

Un caso similar al anterior es el de un varón de 47 años, que recibía mirtazapina y venlafaxina por una depresión importante. El paciente presentó agitación, estado confusional, escalofríos, sudoración, mioclonias, hiperreflexia, midriasis, taquicardia y fiebre tras la administración de tramadol. La evaluacín del caso condujo a la conclusión de que la causa probable era la adicion del analgésico al tratamiento.

Todos los medicamentos que directa o indirectamente incrementan la serotonina en los receptores postsinápticos 5-HT(1A) y 5-HT(2A) pueden producir un síndrome serotoninérgico.

Es probable que la activación de los receptores 5-HT(1A) por la mirtazapina y la inhibición combinada de la recaptación de serotonina por parte de venlafaxina y tramadol, asociada a la posible liberación de serotonina por parte de este, hayan podido contribuir a la producción del síndrome.

Se ha publicado el caso de un paciente que presentó pesadillas y alucinaciones cuando tomaba tramadol combinado con antidepresivos (paroxetina y dosulepina) desde casi dos meses antes. La sintomatología desapareció al retirar todos los medicamentos responsables.

Digoxina     

Posible aumento del riesgo de toxicidad de la digoxina. Frecuencia rara(ficha técnica).

Fenciclidina     

Se han publicado dos casos de resultado falsamente positivo en el inmunoensayo de fenciclidina en orina en pacientes que presentaban convulsiones por uso inadecuado o abuso de tramadol.

Inhibidores del CYP2D6 y CYP3A4     

La administración concurrente de tramadol con inhibidores del CYP3A4 y CYP2D6, incluyendo antidepresivos ISRS y tricíclicos, quinidina, ketoconazol, macrólidos y otras sustancias, reduce la metabolización de tramadol, elevando el riesgo de efectos adversos, como convulsiones y síndrome serotoninérgico.

Diversos estudios in vivo sobre microsomas hepáticos humanos indican que la administración conjunta de tramadol con fluoxetina, paroxetina, amitriptilina y escitalopram pueden dar lugar a una cierta inhibición del metabolismo del tramadol.

El escitalopram es un inhibidor débil del CYP2D6, que cataliza la desmetilación del tramadol y su transformación en M1. Pese a esta inhibición, tanto en modelos experimentales como en ensayos sobre voluntarios sanos , el antidepresivo no reduce el efecto analgésico del tramadol, aunque si reduce el AUC(0 - 8) del M1, metabolito principal de este(P = 0.0027).

IMAO     

El uso concurrente de inhibidores de la monoaminooxidasa con tramadol puede disminuir el umbral de convulsiones, facilitando la aparición de esta sintomatología neurológica. Se recomienda actuar en estos casos con suma prudencia.

La literatura científica recoge el caso de un paciente tratado con fenelzina por depresión resistente que presentó confusión mental y delirio despues de la administración de tramadol.

El tramadol está contraindicado en pacientes que reciben IMAO o lo han hecho en los 14 dias previos.

Kratom(Mitragyna speciosa)     

Las hojas de Mitragyna speciosa, una planta usada desde hace siglos con fines medicinales en el sudeste asiático, contiene un alcaloide, la mitraginina, que es un agonista de los receptores mu opioides. Tanto el kratom como un derivado comercial denominado Kripton estan disponibles a través de internet, publicitados como inofensivos. Esta ultima sustancia parece consistir en polvo de Kratom mezclado con O-desmetiltramadol(M1). Los autores de una observación en que falleció el paciente consideran que la causa de la muerte está relacionada de un modo u otro con la suma de efectos de la mitraginina y el metabolito del tramadol M1.

Mirtazapina     

El síndrome de las piernas inquietas se asocia con alguna frecuencia a la toma de mirtazapina. El riesgo de sufrir esta alteración neuromuscular se eleva cuando se administra conjuntamente con tramadol (OR 8.61; IC 95%: 1.71-43.49) y agentes bloqueadores de la dopamina(OR: 4.67; IC 95%: 1.31-16.70).

Ondansetrón     

El ondansetrón reduce el efecto analgésico global del tramadol, probablemente bloqueando los receptores 5-HT(3) de la médula espinal. Dicho de otra forma, las necesidades de tramadol aumentan cuando se administra conjuntamente con ondansetrón.

Opiáceos     

La administración conjunta de tramadol y meperidina puede dar lugar a catatonia. Se ha publicado el caso de una paciente de 39 años que padecía un linfoma gástrico, siendo ingresada por dolor abdominal y tratada con tramadol y pantoprazol. Tras añadir meperidina por la persistencia del dolor, la paciente presentó alucinaciones visuales y desorientación, a lo que se añadió seis horas mas tarde un estado catatónico. 48 horas después de suspender el tratamiento, desapareció la catatonia. El mecanismo probable tiene relación con los mediadores serotonina y/o dopamina.

La combinación de tramadol con morfina se ha revelado como infraaditiva, por lo que no es recomendable el tratamiento conjunto con amabos fármacos en situaciones que precisan una potente acción analgésica, como tras la cirugía.

El cambio de tramadol a morfina debe hacerse con precauciones, ya que en algunas ocasiones este cambio está motivado por la falta de efectos analgésicos del tramadol en pacientes con deficiencia genética de CYP2D6 (7% de la población), que dificulta su transformación en M1. Cuando la respuesta al tramadol es pobre, se puede interpretar como la necesidad de incrementar la dosis analgésica, por lo que es posible que se elija administrar un opiáceo a dosis elevada, lo que puede dar lugar a efectos adversos, como depresión respiratoria, como ha sucedido en al menos dos casos publicados.

Paroxetina     

La paroxetina inhibe de forma dosis dependiente el CYP2D6, inhibiendo la desmetilación estereoselectiva del tramadol, reduciendo, pero no anulando, su efecto analgésico, según se desprende de estudios en voluntarios sanos.

Pregabalina     

La pregabalina tiene un efecto antinociceptivo similar al del tramadol en modelos experimentales. Sin embargo, la interacción entre estos dos medicamentos depende en gran medida de la proporción de ambos. En función de esta, el efecto analgésico puede aumentar y los efectos adversos, como las convulsiones pueden reducirse si la proporción de ambos principios activos es la adecuada.

Propafenona     

El uso concurrente con propafenona aumenta la concentración de tramadol y reduce la de M1 al inhibir el isoenzima CYP2D6.

Pseudoefedrina     

Se ha descrito un caso de colitis isquémica en un varon de 46 años que tomó altas dosis de pseudoefedrina (240 mg/día) durante una semana. El paciente tomó también 150 mg al día de tramadol para aliviar un dolor de espalda crónico. Tras suspender el tratamiento, el paciente se recuperó por completo.

Para los autores de la observación se trataría de un caso de interacción, de acuerdo con la escala de probabilidad de Naranjo. Aunque la dosis de pseudoefedrina no fue excesiva, es posible que el uso concurrente con tramadol incrementara la vasoconstricción adrenérgica, predisponiendo a la colitis isquémica. Es recomendable evitar el uso prolongado o a dosis elevada de pseudoefedrina conjuntamente con tramadol.

Quinidina     

La quinidina es un inhibidor competitivo de CYP2D6, disminuyendo la concentración del M1, sin alterar significativamente el pico analgésico de una dosis de 100 mg de tramadol en voluntarios sanos.

Sertralina     

Una mujer de 42 años sometida a tratamiento con varios medicamentos, incluyendo tramadol y sertralina, presentó dolor torácico atípico, taquicardia sinusal, confusión, psicosis, disminución de la conciencia, agitación, sudoración y temblor. Los autores de la observación consideran que se trata de un síndrome serotoninérgico provocado por una elevación reciente de la dosis de tramadol. El posible mecanismo de producción está relacionado con la inhibición de la recaptación de serotonina por parte del enantiómero (+) del tyramadol y/o la inhibición del CYP2D6 por parte de la sertralina.

Triptanes     

Debe administrarse el triptán con precaución por el riesgo potencial de síndrome serotoninérgico en pacientes que reciben tramadol. Debe extremarse la monitorización del paciente cuando se inicia el tratamiento con este fármaco o cuando se eleva la dosis del mismo(ficha técnica).

Información adicional     

Información para pacientes sobre tramadol

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