Viernes 04 de Octubre de 2024

INTERACCIONES DE DILTIAZEM
Introducción     

El diltiazem se elimina en escasa cantidad por el riñón, siendo metabolizado extensamente en los tejidos hepáticos y extrahepáticos. La biotransformación del medicamento es compleja, con participación de procesos de desacetilación, N-desmetilación y O-desmetilación. El primer proceso está mediado por esterasas, mientras que los dos últimos están catalizados por isoenzimas del CYP450. La desmetilación esta mediada por el CYP3A4, mientras que el CYP2D6 interviene en la O-desmetilación y juega probablemente un papel de menor relevancia que el CYP3A4.

Los principales metabolitos activos son desacetildiltiazem y N-desmetildiltiazem. El medicamento altera su propio metabolismo tras la administración crónica.

Tras su absorción, que suele ser casi completa, circula unido en un 80-90% a las proteínas plasmáticas. Su depuración es independiente de la cantidad ingerida (cinética de primer orden), con una semivida de 5-10 horas.

El diltiazem se elimina también por la leche materna.

Betabloqueantes     

La coadministración de diltiazem con algún fármaco de este grupo puede tener como resultado la posible aparición de trastornos del ritmo (bradicardia pronunciada, paro sinusal), alteraciones de la conducción sinoauricular y atrioventricular e insuficiencia cardiaca (efecto sinérgico). Esta combinación solamente debe utilizarse bajo estricta monitorización clínica y del ECG, especialmente al comienzo del tratamiento. Es recomendable reducir la dosis del betabloqueante en algunos casos.

El AUC de propanolol y metoprolol se incrementa de forma significativa tras la administración de diltiazem, así como el tiempo de semivida de ambos fármacos.

El mecanismo de producción de la interacción es la disminución del aclaramiento del betabloqueante.

Ciclosporina     

La ciclosporina es sustrato del CYP3A4, mientras que el diltiazem, también parcialmente sustrato del mismo isoenzima aumenta la concentración de aquella sustancia. Es recomendable reducir la dosis de ciclosporina y controlar sus niveles

Disopiramida y flecainida     

La interacción en este caso es de tipo farmacodinámico. Tanto el diltiazem como los otros dos fármacos deprimen la contractilidad del miocardio de forma aditiva, pudiendo causar insuficiencia cardiaca. Es recomendable evitar la utilización conjunta de estos medicamentos.

Amiodarona y flecainida     

El diltiazem interactúa con estos medicamentos mediante depresión aditiva de la función sinusal, pudiendo causar bloqueo o disfunción de la conducción AV. De ser necesaria la utilización conjunta, debe hacerse con precaución extrema

Digoxina     

Diltiazem reduce el aclaramiento de la digoxina, por lo que incrementa las concentraciones de esta sustancia. Interviene, además un mecanismo de inhibición del metabolismo de digoxina. Es necesario reducir la dosis de digoxina y controlar sus niveles tras la coadministración con diltiazem.

Carbamazepina     

El uso concurrente de diltiazem con esta sustancia puede incrementar los niveles de la misma con aparición de la sintomatología propia de la intoxicación por el anticonvulsivante (somnolencia, diplopia, naúseas, anorexia, ataxia, fatiga, apatía, letargia, nistagmo, dismetría, cefalea, parestesias, depresión, alteraciones del habla, alucinaciones visuales, hiperacusia).

La concentración de carbamazepina puede alcanzar un incremento del 40—72%. Una reacción parecida puede presentarse cuando esta sustancia concurre con verapamilo. Probablemente la causa de la interacción es la inhibición metabólica a través del CYP3A4. Dado que el uso simultáneo de ambas sustancias puede producir elevación de los niveles de carbamazepina y disminución de la reducción del efecto del diltiazem, debería evitarse su utilización conjunta.

Benzodiazepinas     

El uso concurrente con midazolam o triazolam puede elevar la concentración plasmática de estas sustancias y reducir su degradación metabólica.

El mecanismo no ha sido totalmente aclarado, aunque los datos indican que esta interacción es probablemente debida a la inhibición metabólica via CYP3A4 de las benzodiazepinas por diltiazem.

En los casos de utilización conjunta el tiempo de semivida puede multiplicarse por 2.5. El resultado puede ser un incremento del efecto de las benzodiazepinas(sedación, depresión repsitratoria, etc.)

Inhibidores de la HMG-CoA reductasa     

El uso conjunto de atorvastatina o simvastatina con diltiazem incrementa el efecto hipotensor de este, probablemente por inhibición competitiva de los isoenzimas responsables de la degradación metabólica del diltiazem.

El uso simultáneo de diltiazem con lovastatina puede incrementar el AUC y pico de concentración de esta sustancia, fenómeno que no se ha observado con pravastatina, que mayormente se excreta inmodificada por la orina, ni con fluvastatina, sustrato del CYP2C9, pero sí con simvastatina, que es también sustrato del CYP3A4, como la lovastatina.

Aunque no se conoce el mecanismo exacto, se cree que el diltiazem inhibe el isoenzima responsable de la degradación del hipolipemiante. En algunos estudios se han detectado incrementos del AUC de lovastatina del 257% y de los picos de concentración plasmática del 333%. Diltiazem incrementa significativamente el pico de concentración de simvastatina en 3.6 veces (P < .05) y quintuplica el AUC(P < .05), aunque no eleva la semivida de eliminación ni el lapso de tiempo hasta alcanzar el pico de concentración de esta sustancia.

Es recomendable controlar estrechamente a los pacientes sometidos a administración concurrente de ambos medicamentos para detectar posibles signos de toxicidad del hipolipemiante. Se han descrito casos de rabdomiolisis como resultado de la interacción entre el inhibidor de la HMG-CoA reductasa y diltiazem, incluyendo atorvastatina.

Tolbutamida     

No se han detectado cambios en la farmacocinética de diltiazem, pero si un incremento del 10% del AUC y de Cmax de tolbutamida en presencia de diltiazem.

Rifampicina     

Este medicamento disminuye la biodisponibilidad e incrementa el aclaramiento de diltiazem mediante la inducción enzimática de los isoenzimas responsbles de la degradación metabólica del antihipertensivo.

En algunos casos la reducción de los niveles de diltiazem es tan acusada que pueden resultar indetectables.

Es recomendable evitar la utilización conjunta de ambos fármacos.

Sirolimus     

La coadministración de este medicamento con diltiazem reduce el volumen de distribución y el aclaramiento de sirolimus en el 45% y 38% respectivamente, permaneciendo invariables los parámetros farmacocinéticos de diltiazem y sus metabolitos activos.

Existe una gran variabilidad interindividual en la resultante de la interacción por lo que los pacientes expuestos a la vez a ambos medicamentos deben ser controlados estrechamente.

Analgésicos opiáceos     

Datos experimentales parecen indicar que diltiazem potencia de manera selectiva la analgesia inducida por heroína y morfina sin modificar los efectos depresores sobre la respiración de estas sustancias.

Tacrolimus     

Esta sustancia es sustrato de la glucoproteína P y es metabolizada por el CYP3A4. Se sabe que diltiazem inhibe el CYP 3ª4 y puede incrementar la concentración de tacrolimus hasta niveles tóxicos.

Un case report recoge el caso de un paciente sometido a trasplante de hígado que presentó deshidratación, fibrilación auricular y diarreas, siendo tratado con diltiazem en perfusión durante 24 horas, seguido de administración oral a continuación. Tres días mas tarde desarrollo un síndrome confusional con delirio y agitación por intoxicación por tacrólimus provocada por la coadministración con diltiazem.

Fenobarbital     

Como es sabido, el barbitúrico es un inductor enzimatico del CYP450. De forma experimental se ha demostrado la reducción de los niveles de diltiazem y el aumento de su aclaración plasmático en animales de laboratorio. Se desconoce si este efecto podría tener algun significado clínico en el hombre.

Zumo de pomelo     

Algunos estudios parecen indicar que el zumo de pomelo causa un modesto pero significativo incremento en la exposición sistémica a diltiazem. Es probable que el efecto se deba a la inhibición del metabolismo intestinal y/o transporte por la glucoproteína P.

Dantroleno     

Datos experimentales indican que la administración intravenosa concomitante de verapamilo y dantroleno produjo regularmente en animales de laboratorio fibrilación ventricular letal. La combinación de un antagonista del calcio y dantroleno es, por tanto, potencialmente peligrosa.

Quinidina     

Diltiazem disminuye significativamente el aclaramiento e incrementa en igual modo el t1/2 de quinidina, pero esta sustancia no altera la cinética de diltiazem.

Nortriptilina     

Existe una significativa interacción farmacocinética entre diltiazem y nortriptilina, probablemente debida a una reducción del aclaramiento de primer paso de nortriptilina, que conduce a un incremento de su biodisponibilidad.

Clozapina     

Algunos estudios concluyen que algunos calcioantagonistas, entre los que se incluye diltiazem, causan una inhibición de mas del 50% del metabolismo de clozapina in vitro en forma dosis dependiente. Se desconoce el significado clínico de esta interacción.

Alfa-agonistas     

Las sustancias de este grupo pueden potenciar el efecto hipotensor de diltiazem. La combinación de diltiazem y un antagonista-a solamente puede considerarse cuando se realice una monitorización estricta de la presión arterial.

Nitratos y derivados     

Potenciación de los efectos hipotensores y desvanecimientos (efectos vasodilatadores aditivos). La prescripción de nitrato-derivados a pacientes tratados con antagonistas de calcio solamente podrá efectuarse incrementando gradualmente la dosis.

Nifedipino     

Diltiazem induce un marcado incremento del AUC de nifedipino y una reducción del aclaramiento de esta sustancia. La semivida de nifedipino se prolonga desde 2.46 +/- 0.65 a 3.21 +/- 0.92 h (p< 0.05).

Sin embargo, diltiazem no produce cambios significativos en los parámetros farmacocinéticas en el metabolito ácido de nifedipino.

La resultante clínica es una disminución mayor de la presión arterial con nifedipino en pacientes pretratados con diltiazem que en los no tratados previamente con este fármaco.

El mecanismo de producción de esta interacción consiste en una disminución del aclaramiento hepático de nifedipino y un aumento de su biodisponibilidad.

Teofilina     

Elevación de los niveles de teofilina circulante. Como en la casi totalidad de otras interacciones de diltiazem, la causa es la reducción del aclaramiento de teofilina producida probablemente por la inhibición de la degradación enzimática de su metabolismo por diltiazem.

Antagonistas-H2 (cimetidina y ranitidina)     

Puede producirse una elevación de las concentraciones plasmáticas de diltiazem.

Información adicional     

Información para pacientes sobre diltiazem

Especialidades conteniendo diltiazem

Diltiazem durante la lactancia

Diltiazem durante el embarazo

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