Martes 24 de Setiembre de 2019

INTERACCIONES DE ANTICONCEPTIVOS ORALES
Introducción     

La eficacia de los anticonceptivos orales (ACO) puede reducirse hasta producir un fallo anticoncepcional cuando se administran junto con medicamentos que incrementan el metabolismo del preparado hormonal. Ejemplos de estos son rifampicina, rifabutina, barbitúricos, primidona, fenilbutazona, fenitoína, dexametasona, carbamazepina, felbamato, oxcarbazepina, topiramato, griseofulvina y modafinilo. En estos casos, en general, es preferible recurrir a un método anticonceptivo no hormonal.

El principio activo mas utilizado como estrógeno en los anticonceptivos orales es el etinilestradiol. La mayoría de los fallos anticoncepcionales se relacionan probablemente con interacciones de este estrógeno. El sustrato sufre un proceso intestinal de unión a sulfatos, hidroxilación y glucoronoconjugación en el hígado y es recirculado en el ciclo enterohepático. Los gestágenos solo experimentan la metabolización en el hígado.

El etinilestradiol puede inhibir varios isoenzimas(CYP2C19, CYP3A4, CYP2B6 y posiblemente otros), lo que explicaría las numerosas observaciones de interacciones medicamentosas en las que están implicados los anticonceptivos orales. Numerosos estudios indican que el etinilestradiol es ampliamente metabolizado tanto en el intestino como en el hígado, siendo el paso mas importante la hidroxilación por medio de CYP3A4. Por esta razón, los inductores de dicho isoenzima, como la rifampicina o la rifabutina, pueden producir un fallo anticoncepcional, al reducir los niveles plasmáticos de la hormona por aumento de su metabolización. Por contra, los inhibidores de dicho isoenzima pueden elevar el nivel de etinilestradiol en el plasma.

Los anticonceptivos orales inhiben el metabolismo de numerosos medicamentos y pueden incrementar su concentración plasmática, aunque sólo en algunos casos llega a tener relevancia clínica, como en el caso de las benzodiazepinas.

Antibacterianos     

Se han publicado varias observaciones acerca de fallos de anticonceptivos en relación con la toma de antibióticos, especialmente respecto de las penicilinas, aunque también con otros antibióticos. Sin embargo, en general, los estudios dirigidos a determinar interacciones entre los anticonceptivos orales y los antibióticos no han dado lugar a resultados concluyentes.

Amoxicilina

Diversos estudios coinciden en atribuir una disminución del efecto anticonceptivo a la amoxicilina. Esta interacción no tiene un mecanismo conocido, ya que no se ha podido identificar influencia farmacocinética alguna del antibiótico sobre los anticonceptivos orales. Para muchos autores, la acción de la amoxicilina es controvertida, ya que la tasa de embarazos es similar en pacientes que tomaron y en aquellas que no tomaron el antibiótico(1%).

Se recomienda utilizar un método anticonceptivo adicional cuando una paciente que recibe anticonceptivos orales deba tomar amoxicilina.

Otros antibióticos

Una revisión de las posibles interacciones entre los ACO y antibióticos mostró tres categorías de interacciones: La primera, en la que se incluiría la rifampicina y, tal vez, la rifabutina; el antibiótico reduciría los niveles del estrógeno al inducir su metabolización por el CYP3A4. La segunda categoría incluría aquellos antibióticos de los que han sido reportado mas fallos de anticoncepción (ampicilina, amoxicilina, metronidazol y tetraciclinas) y una última categoría de la que se conocen al menos un caso de fracaso anticoncepcional (cefalexina, clindamicina, dapsona, eritromicina, griseofulvina, isoniazida, fenoximetilpenicilina, telampicilina y trimetoprim).

La elevación de la concentración plasmática de etinilestradiol durante el tratamiento con cotrimoxazol es atribuible a una inhibición del metabolismo del estrógeno, como sucede con otros fármacos. Sin embargo, los tratamientos breves con el cotrimoxazol no es probable que afecten de forma negativa al tratamiento anticonceptivo.

La producción de fracaso anticonceptivo por antibióticos incluye los fallos de absorción por la provocación de diarrea, la alteración de la flora bacteriana intestinal y la disminución del reciclado enterohepático de los metabolitos estrogénicos. Se desconocen las razones por las que los anticonceptivos a base de progesterona sola pueden fallar, pero se considera que probablemente no están relacionadas con interacciones medicamentosas. La alteración de la flora intestinal pueden producirla penicilinas, cefalosporinas, tetraciclinas, sulfamidas, neomicina y eritromicina.

Desde la segunda mitad de los años 70 se han comunicado casi un centenar de casos de síndromes colostáticos con ictericia, prurito y elevación de enzimas séricos provocados por la coadministración de ACO y TAO (triacetiloleandomicina). En ausencia de enfermedad hepática previa, tras tratamientos mas o menos largos con anticonceptivos, a los pocos días del inicio de la toma del antibiótico las pacientes muestran un cuadro clínico, por lo general de caracter leve a moderado, que cede en unas 4 semanas tras retirar el TAO; el mecanismo de esta interacción no ha sido establecido.

Anticoagulantes orales     

la administración de ACO junto con el anticoagulante acenocumarol o la warfarina produce una disminución del INR por un aumento de la glucoronoconjugación del anticoagulante y el subsiguiente aumento de eliminación.

Se recomienda ajustar el INR dentro del rango terapéutico, ademas de usar un metodo anticonceptivo alternativo.

Anticonvulsivantes     

Diversos medicamentos anticonvulsivantes, incluyendo fenobarbital, fenitoína, carbamazepina, oxcarbazepina, felbamato y topiramato han demostrado incrementar el metabolismo del etinilestradiol y progestágenos. Muchos expertos consideran que si una mujer tomando medicamentos antiepilépticos desea tomas ACO, debería hacerlo con una especialidad que contuviese al menos 50 mcg de etinilestradiol.

Fenitoína

Este medicamento es el anticonvulsivante del que se han publicado mayor número de observaciones de fallo anticoncepcional. Tanto el etinilestradiol como el levonorgestrel experimentan una disminución de su concentración plasmática en fase estacionaria por efecto de la fenitoína.

Esta sustancia, al igual que la rifampicina, aumenta la concentración de la globulina unida a hormonas sexuales (SHBG), lo que disminuye la fracción de hormona libre en plasma en el caso de ciertos progestágenos, aumentando así la probabilidad de fallo anticoncepcional en tratamientos hormonales combinados.

Oxcarbazepina

Este anticonvulsivante disminuye el AUC, la semivida de eliminación y el pico de concentración tanto del etinilestradiol como del levonorgestrel casi en un 47% en comparación con el placebo. Disminuye también la concentración sérica media de ambas sustancias. El mecanismo probable es la estimulación metabólica hepática y/o intestinal del CYP3A.

Algunos autores recomiendan utilizar anticonceptivos de dosis altas y controlar el nivel de hormonas en las pacientes sometidas a tratamiento prolongado con oxcarbazepina.

Lamotrigina

La administración concurrente de ACO y lamotrigina produce una disminución de la concentración de esta, siendo el descenso promedio de la Cmax del 39% y del 52% para el AUC (0-24 h). La ínteractuación afecta también al levonorgestrel, cuya concentración plasmática disminuye ligeramente, aunque sin significación estadística ni relevancia clínica.

El mecanismo probable es una inducción enzimática del sistema UDP-glucoroniltransferasa, que favorecería la metabolización de la lamotrigina.

En el caso de coadministración con ACO es necesario reajustar la dosis de lamotrigina.

Carbamazepina

Un resultado similar al de lamotrigina sucede cuando se administran conjuntamente los ACO con carbamazepina, un inductor metabólico de los anticonceptivos orales, cuyo nivel puede descender a concentraciones infraterapéuticas, pudiendo provocarse fallo anticoncepcional.

Primidona

El uso concurrente con ACO puede disminuir el efecto del preparado hormonal, debido a la inducción de los enzimas hepáticos por la primidona, como sucede con otros antiepilépticos. Es recomendable el uso de un método no hormonal o un ACO basado en progestágenos solos.

Barbitúricos

El fenobarbital y otros compuestos similares inducen el metabolismo del etinilestradiol, disminuyendo su efecto anticonceptivo.

Un estudio llevado a cabo en cinco mujeres tratadas durante largo tiempo con fenobarbital y ACO mostró una concentración plasmática de etinilestradiol en el límite inferior del rango terapéutico en dichas pacientes. El seguimiento durante 2 ciclos menstruales con fenobarbital y ACO mostró una disminución significativa del etinilestradiol plasmático en dos pacientes, con una elevación de la fracción unida a proteínas. Se recomienda un método anticonceptivo alternativo.

Ciclosporina     

Los estrógenos inhiben el metabolismo de la ciclosporina, aumentando su concentración plasmática y también su riesgo tóxico hepático y renal.

Se han comunicado observaciones de casos de hepatitis en pacientes tratadas simultáneamente con ciclosporina y ACO. Se recomienda utilizar un método anticonceptivo alternativo.

No se recomienda el uso conjunto de ciclosporina y ACO. En caso de hacerlo, se debe vigilar estrechamente el nivel de ciclosporina en sangre, así como las funciones hepática y renal.

Corticosteroides y corticotropina     

Esta interacción incluye a la prednisolona, metilprednisolona, prednisona y budesonida. Se trata de un efecto de grupo, consistente en un aumento de la concentración del corticoide y de su acción farmacológica, que carece de significación clínica. Posiblemente se deba a una inhibición del metabolismo del corticoide por el anticonceptivo o un cambio de la unión a proteínas.

Se recomienda vigilar la respuesta clínica al corticoide y ajustar la dosis de este si se cree necesario.

El uso simultáneo de ACTH puede potenciar el efecto antiinflamatorio del cortisol endógeno estimulado por ACTH.

Vitaminas y minerales     

Los requerimientos de vitamina B6 son mayores en las pacientes que reciben ACO. Las deficiencias subclínicas de otras vitaminas se han relacionado con los anticonceptivos anteriores a 1974, fecha en la que se introdujeron las píldoras de bajo contenido en estrógenos, aunque en general los ACO pueden producir ciertas deficiencias nutricionales, especialmente de ácido fólico, vitaminas B2, B6 y B12.

Vitamina B12

La toma conjunta de ACO y vitamina B12 produce una reducción plasmática de esta. El mecanismo de producción no ha sido establecido, pero la interacción carece de significado clínico. Para algunos se trataría mas bien de una redistribución de la unión a proteínas séricas que una disminución real, lo que no justificaría un tratamiento profilactico.

Parece prudente vigilar nivel de folato o vitamina B12 ocasionalmente.

Vitamina C

La coadministración de ACO con dosis elevadas de ácido ascórbico podría elevar las concentraciones plasmáticas del preparado hormonal, por disminución de su metabolización, aunque estudios mas recientes parecen descartar dicha interacción. Parece recomendable reducir la dosis de vitamina C a un máximo de 100 mg/día.

Suplementos de calcio

Los estrógenos aumentan la absorción del calcio y agudizar una litiasis renal previa en determinadas pacientes susceptibles.

Antifúngicos     

Griseofulvina

El uso concomitante de griseofulvina puede disminuir la eficacia del ACO, probablemente a causa de la inducción enzimática, lo que disminuye los niveles séricos del preparado hormonal; esto puede dar lugar a sangrado intermenstrual, amenorrea o embarazo. En estas pacientes es recomendable un método anticonceptivo alternativo hasta un mes después de suspender el tratamiento con griseofulvina.

Ketoconazol

La coadministración de esta sustancia eleva al menos en un 150% el AUC del anticonceptivo.

Benzodiazepinas     

Las mujeres que reciben ACO son mas sensibles a los efectos psicomotores de las benzodiazepinas.

La concentración plasmática de diazepam y otras benzodiazepinas se eleva por los esteroides anticonceptivos. El efecto de estos tranquilizantes depende del tipo de metabolismo de cada compuesto, bien se trate de oxidación o nitrorreducción. El clordiazepóxido, alprazolam, diazepam y nitrazepam tienen un aclaramiento disminuido mientras se toma la píldora anticonceptiva.

Un estudio en voluntarias sanas con clordiazepóxido, mostró una semivida de eliminación mas prolongada con la unión a las proteínas plasmáticas menor. Sin embargo, estos datos no alcanzaron significación estadística. No se han observado casos de fallo anticoncepcional , pero el sangrado intermenstrual o spotting es frecuente con clordiazepóxido.

La semivida aparente de eliminación del diazepam es significativamente mas larga y el aclaramiento del tranquilizantes significativamente menor en la pacientes que toman ACO. La consecuencia de la interacción con diazepam es una posible alteración del rendimiento motor y cognitivo. Por contra, otras sustancias como lorazepam y oxazepam, al sufrir un proceso de glucoronoconjugación, no sufren la interferencia con los ACO.

Antihipertensivos     

Los ACO aumentan el riesgo de hipertensión arterial, pero esencialmente no interactúan con la mayoría de medicamentos antihipertensivos.

Los estrógenos son el grupo de medicamentos mas importante que pueden inducir hipertensión. Algunos estudios registran una incidencia de hipertensión previa al tratamiento del 1%, cifra que se dobla tras 5 años de tratamiento con ACO. La interrupción del tratamiento anticonceptivo retorna la TA a los valores previos.

Betabloqueantes

En pacientes que reciben anticonceptivos a dosis bajas conteniendo etinilestradiol, se observan valores mas elevados de AUC y Cmax cuando se administran conjuntamente metoprolol, oxprenolol y propranolol, aunque solo el primero muestra diferencias significativas. En sentido inverso se comporta el acebutolol, aunque sin valores estadísticamente significativos.

Guanetidina

Los ACO parecen disminuir el efecto de guanetidina. Se recomienda en estos casos controlar con frecuencia la TA de la paciente.

Antidiabéticos orales     

Por su parte los gestágenos puede aumentar la resistencia a la insulina, lo que puede obligar a readaptar un tratamiento antidiabético previo. En general, los anticonceptivos pueden disminuir el efecto de la insulina y de los antidiabéticos orales.

Troglitazona

La administración concomitante de troglitazona con un ACO combinado(estrogeno + gestágeno) reduce la concentración plasmática de estas hormonas en un 30%, lo que podría reducir la eficacia anticonceptiva. Puede considerarse la posibilidad de aumentar la dosis del ACO o bien utilizar un método alternativo.

Antirretrovirales     

Tanto el ritonavir como el nelfinavir son inductores metabólicos de los esteroides hormonales.

En el caso de los gestágenos, se han observado cambios significativos de los niveles plasmáticos en algunos casos de coadministración con inhibidores de proteasas o de la transcriptasa inversa.

El ritonavir reduce el AUC del etinilestradiol en un 40% y también su semivida de eliminación. Un resultado similar se registra tanto con otros estrógenos como con otros inhibidores de proteasas.

Los cambios en la farmacocinética del etinilestradiol son compatibles con una elevación del aclaramiento originado por la inducción enzimática de la hidroxilación o glucoronoconjugación del estrógeno.

Es recomendable cambiar a un método anticonceptivo alternativo cuando se administra ritonavir. Un caso similar sucede con darunavir e igualmente es preferible, en caso de tener que administrarlo, recurrir a un anticonceptivo alternativo.

Antidepresivos     

Imipramina

Posible incremento de la toxicidad del antidepresivo. Es recomendable cambiar a un método anticonceptivo alternativo.

IMAO

El uso concomitante de selegilina con anticonceptivos orales origina un incremento dramático de la biodisponibilidad del antidepresivo, hasta al menos 20 veces su valor habitual.

El mecanismo de esta interacción reside en la inhibición de desmetilación de selegilina. Debe evitarse el uso conjunto de esteroides sexuales con selegilina o reducir considerablemente la dosis de esta.

Hipérico o hierba de San Juan

Los medicamentos o productos de herboristería conteniendo hipérico son inductores enzimáticos del citocromo CYP450 y de la glucoproteína P, por lo que pueden reducir la efectividad del anticonceptivo. En algunos casos pueden dar lugar a un sangrado similar al que se produce al finalizar el ciclo del anticonceptivo. Es recomendable utilizar un método anticonceptivo alternativo o sustituir el hipérico por otro antidepresivo.

Analgésicos y antiinflamatorios     

Carisoprodol

El uso de ACO incrementa el AUC del carisoprodol en un 60%. Se recomienda controlar la respuesta de las pacientes a carisoprodol.

Paracetamol

El paracetamol incrementa la concentración sanguínea del etinilestradiol de forma competitiva durante el proceso de sulfatación de ambas sustancias. Esta interacción puede tener importancia clínica cuando la paciente toma de forma regular dosis altas bien sea del paracetamol o del etinilestradiol.

Por otra parte, las pacientes en tratamiento con ACO tienen una semivida de eliminación mas baja de paracetamol que las mujeres que no reciben (2.12 vs 2.71 horas; P<0.005), por lo que el aclaramiento del paracetamol es mayor.

Ácido acetilsalicílico

El AUC y la semivida plasmática del ácido acetilsalicílico y los salicilatos fue significativamente mas bajo en pacientes que recibían ACO respecto de los controles.

Metamizol

El etinilestradiol a la dosis de 0.05 mg, tanto solo como combinado con levonorgestrel, retarda la eliminación de los metabolitos del metamizol.

Narcóticos

La píldora anticonceptiva aumenta el aclaramiento de morfina.

La interacción de los ACO con meperidina, citada en un artículo de Stambaugh y Wainer es controvertida, dado que se apoya en documentación escasamente demostrativa. Probablemente el riesgo para la paciente es escaso y las reacciones poco probables.

Otras sustancias     

Alcohol

Al igual que en el caso de la cafeína y teofilina, el alcohol etílico se elimina mas lentamente en pacientes que toman anticonceptivos. Debe advertirse a la paciente de esta posibilidad.

Antiácidos, adsorbentes intestinales y antiulcerosos

El acetato de noretisterona, que forma parte de muchas especialidades comerciales de ACO, en presencia de determinados adsorbentes gastrointestinales y medicamentos antiúlcera péptica, sufre una disminución de su solubilidad, por lo que no es recomendable asociarlos cuando se toman anticonceptivos.

Atorvastatina

La coadministración de atorvastatina con noretindrona y etinilestradiol aumenta el AUC de dichas sustancias un 30 y 20% respectivamente. Algunos autores recomiendan en estos casos un ACO de dosis bajas.

Bromocriptina

Los estrógenos pueden interferir con los efectos terapéuticos de la bromocriptina. Es recomendable ajustar la dosis de esta última.

Cafeína

Algunos datos indican que el tratamiento anticonceptivo puede reducir un 40% el aclaramiento plasmático de la cafeína. Es posible que los ACO inhiban el sistema enzimático que degrada esta sustancia y que el consumo de tres o cuatro tazas de café al día pueda dar lugar a acumulación en aquellas mujeres que se encuentran bajo tratamiento con ACO.

Otras observaciones señalan que la toma de 0.125 mg de levonorgestrel durante dos semanas reduce ligeramente el metabolismo de la cafeína. Sin embargo, la administración crónica(mas de 3 meses) de ACO con estrógenos a dosis bajas (menos de 50 mcg) en voluntarias sanas produjo una semivida de eliminación de la cafeína superior al 50% respecto de los controles, a consecuencia de la alteración del aclaramiento de esta sustancia. El pico de concentración también se incrementó en las consumidoras de cafeína, probablemente a través del isoenzima CYP448.

Los ACO parecen también alterar los efectos de la cafeína sobre los niveles de melatonina nocturna.

Clonidina y apomorfina

En mujeres normales, la sedación inducida por la administración IV de clonidina fue mayor después de tratamiento continuado con ACO durante 3 semanas. Sin embargo, la respuesta al agonista de la dopamina apomorfina fue menor en el grupo que recibía ACO. Estos resultados sugieren que los estrógenos modifican la sensibilidad de los receptores alfaadrenérgicos y dopaminérgicos. Estas interacciones pueden explicar los cambios del estado de ánimo de las pacientes que reciben estrógenos.

Clorpromazina

Los anticonceptivos incrementan la concentración plasmática de la clorpromazina, pudiendo dar lugar a síntomas de tipo extrapiramidal (disquinesia, temblor). Una observación encontró una concentración de clorpromazina veinte veces mayor de lo esperado.

Factor VIII/Factor V leiden

Existe un riesgo aumentado de trombosis venosa profundas en pacientes con elevación del factor VIII o del factor V Leiden. Estas anomalías por si solas no son trombogénicas, pero sí lo son asociadas a otro factor de riesgo, como los ACO.

Levotiroxina

Se cree que los estrógenos pueden producir cambios en los efectos periféricos de la hormona tiroidea, especialmente en la cantidad de tiroxina unida a proteínas, lo que podría producir una hiperplasia tiroidea compensatoria. Si se comprueba una tendencia al hipotiroidismo, es aconsejable considarar un reajuste de dosis de levotiroxina.

Medicamentos inductores de pancreatitis

Aunque las dosis fisiológicas de estrógenos no producen pancreatitis, aquellas pacientes que toman concomitantemente medicamentos inductores de este trastorno deben usar ACO con muchas precauciones, especialmente en caso de factores que predispongan a esta enfermedad, como hipertrigliceridemia.

Metronidazol y disulfiram

El metronidazol podría retrasar la eliminación del ACO y, tal vez, aumentar los posibles efectos indeseables de estas sustancias. Este sería también el caso de la interacción con disulfiram.

Naratriptán

Se ha publicado una observación de una paciente en tratamiento con ACO que recibió una dosis abortiva de la migraña del medicamento desarrollando una colitis isquémica. Aunque no se ha establecido una relación causal, el autor señala que probablemente el uso concomitante de ambos medicamentos no es aconsejable.

Sustancias de riesgo hepatotóxico

El uso concurrente de dantroleno, isoniazida o ciclosporina con ACO puede aumentar el riesgo de toxicidad hepática. Con los dos primeros fármacos han sucedido hepatitis severas, especialmente en mujeres de mas de 35 años o pacientes con antecedentes de enfermedad hepática previa.

Tabaco

Las interacciones farmacodinámicas con el tabaco son particularmente significativas con ACO combinados. El uso de ACO de cualquier tipo en mujeres de mas de 35 años o que fuman mas de 15 cigarrillos al día se considera contraindicado dado el preocupante incremento del riesgo de complicaciones cardiovasculares severas.

Existe una relación entre el uso de ACO con alto contenido de estrógenos, el tabaquismo y el incremento de riesgo de efectos adversos cardiovasculares, incluyendo accidentes cerebrovasculares, tromboflebitis y embolia pulmonar. Este riesgo se incrementa con la edad, especialmente a partir de los 35 años, y con el grado de consumo de tabaco, particularmente a partir de 15 cigarrillos al día.

El metabolismo de los estrógenos puede incrementarse con el consumo de tabaco, lo que favorece el fallo anticoncepcional.

Teofilina

Los anticonceptivos orales disminuyen el aclaramiento de la teofilina en un promedio del 30%.

Por su parte, el aclaramiento del etinilestradiol registra una disminución en torno al 30%. Es recomedable disminuir la dosis de teofilina y controlar su nivel en sangre.

Tizanidina

Los ACO conteniendo etinilestradiol y gestodeno aumentan de forma clínicamente significativa la concentración plasmática y los efectos de la tizanidina.

El mecanismo probable de esta interacción es la inhibición del CYP1A2 por parte del anticonceptivo. Se recomienda vigilar estrechamente a las pacientes sometidas a tratamiento con ACO cuando se les prescribe tizanidina.

ADVERTENCIA ACERCA DEL CONTENIDO

Esta página ofrece información para aclarar algunas cuestiones básicas acerca de este principio activo. No es exhaustiva y, por lo tanto, no expone la totalidad de la información disponible y en ningún caso sustituye a la información que le pueda proporcionar su médico.

Como la mayoría de medicamentos, este fármaco tiene riesgos y beneficios. Su médico ha ponderado, antes de prescribírselo, ambos extremos. Cualquier cuestión adicional acerca de este u otros fármacos debe consultarlo con el médico que le atiende.


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